Beta cells produce and secrete insulin in the pancreas. Since beta cells were first discovered in the late 19th century and later linked to diabetes in the early 20th, researchers have been trying to trace their origins. Understanding where the cells come from is critical for developing new treatments for diabetes, as it can help regenerate or replace beta cells that are lost or damaged.

A longstanding theory – dating back to the year 1906 – is that beta cells arise from cells in the lining of pancreatic ducts, the branched tubes that deliver enzymes into the gut. Since then, researchers have shown that this only occurs during embryonic development and not after birth, and that in adulthood beta cells are generally replaced by other beta cells.

In 2021, a research paper in the journal Cell Stem Cell challenged this view, finding evidence that adult mice are able to form new beta cells and that these arise from pancreatic duct cells. The study was one of the latest examples of a centuries-long controversy on the origins of beta cells, especially as several independent research groups had used a similar methodology to explore the same question for more than two decades.

The study used two genetic tools to label insulin-producing beta cells in eight-week-old mice. After a six-month period, the researchers found a dilution of the marked beta cells every week, suggesting another source of beta cells aside from other beta cells. The results were exciting because newly formed beta cells would account for a 30% increase in overall beta cell number over a year, a process which could be harnessed for new strategies to treat diabetes.

However, an international group of diabetes experts, including experts who had developed the genetic tools used in the study in the first place, were sceptical. Today, these experts have published a follow-up on the paper, also in the journal Cell Stem Cell, challenging the findings made in the 2021 paper. The experts show that the tools used to mark beta cells accidentally marked delta cells instead – another type of pancreatic islet cell – resulting in a case of mistaken identity. 

“Delta cells are very thin and are easily camouflaged if not labelled correctly because they get squished between beta cells,” explains Dr. Jorge Ferrer, co-corresponding author of the paper and researcher at the Centre for Genomic Regulation (CRG) and the Centro de Investigación Biomédica en Red enfocado a Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM). “Given the shortcomings in the original study, the evidence is still overwhelming that in the adult pancreas most, if not all, beta cells arise from pre-existing beta cells.”

“It is critically important to get this right. An incorrect interpretation could, for example, result in years of wasted work trying to stimulate a physiological regenerative process that does not exist,” says Professor Yuval Dor, co-corresponding author of the study and researcher at the Hebrew University-Hadassah Medical School.

The researchers acknowledge that although the weight of evidence shows beta cells make other beta cells in adulthood, there could be untested scenarios not yet found in which the processes that occur during embryonic development are recapitulated in adulthood. All the research carried out so far has been in mice, which can be genetically manipulated. Future studies are needed to show if there are differences in humans, although according to the researchers so far there are no indications that this is fundamentally different or needs to be addressed with new tools. 

The research published today is a collaboration led by the Hebrew University of Jerusalem, the Centre for Genomic Regulation in Barcelona and the Centro de Investigación Biomédica en Red enfocado a Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM). Co-authors include co-key researchers from Harvard University, Vanderbilt University, the University of Utah, University College San Diego, the Israel Institute of Technology Technion, University of British Columbia and the University of Geneva. 
 
EN CASTELLANO

Expertos en diabetes cuestionan una polémica teoría del origen de las células beta  

 Las células beta producen y segregan insulina en el páncreas. Desde que fueron descubiertas por primera vez a fines del siglo XIX y luego vinculadas con la diabetes a principios del siglo XX, la ciencia ha estado tratando de rastrear los orígenes de las células beta. Encontrar el origen de las células es fundamental para desarrollar nuevos tratamientos para la diabetes, ya que puede ayudar a regenerar o reemplazar las células beta que se pierden o dañan.

Una teoría que remonta al año 1906 es que las células beta surgen de las células de la superficie de los conductos pancreáticos, unos tubos ramificados que transportan las enzimas al intestino. Se ha demostrado que esto solo ocurre durante el desarrollo embrionario y no después del nacimiento, y que en la edad adulta las células beta generalmente son reemplazadas por otras células beta.

En 2021, un artículo de investigación en la revista Cell Stem Cell desafió este punto de vista y encontró evidencia de que los ratones adultos pueden formar nuevas células beta y que estas surgen de las células del conducto pancreático. El estudio fue uno de los últimos ejemplos de una polémica que ha durado siglos sobre los orígenes de las células beta, especialmente porque varios grupos de investigación independientes habían utilizado una metodología parecida para explorar la misma cuestión durante más de dos décadas.

El estudio utilizó dos herramientas genéticas para etiquetar las células beta productoras de insulina en ratones de ocho semanas de edad. Después de un período de seis meses, los autores del estudio encontraron una dilución marcada de las células beta cada semana, lo que sugiere que existe una fuente de células beta más allá de otras células beta. Los resultados fueron esperanzadores porque las nuevas células representarían un aumento del 30 % en el número total de células beta durante un año, un proceso que podría aprovecharse para el desarrollo de nuevas estrategias para tratar la diabetes.

Sin embargo, un grupo internacional de expertos en diabetes, incluidos expertos que habían desarrollado las herramientas genéticas utilizadas en el primer estudio, fueron escépticos. Hoy, estos expertos han publicado un seguimiento del estudio, también en la revista Cell Stem Cell, cuestionando los hallazgos realizados en el artículo de 2021. Los expertos muestran que las herramientas utilizadas para marcar las células beta marcaron accidentalmente las células delta en su lugar, otro tipo de célula en los islotes pancreáticos, lo que resultó en un caso de identidad equivocada.

“Las células delta son muy finas y se camuflan si no se etiquetan correctamente. Quedan aplastadas entre las células beta”, explica el Dr. Jorge Ferrer, coautor del artículo e investigador del Centro de Regulación Genómica (CRG) y el Centro de Investigación Biomédica en Red enfocada a Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM). "Dadas las deficiencias del estudio original, la evidencia sigue siendo abrumadora de que, en el páncreas adulto, la mayoría, si no todas, las células beta surgen de células beta preexistentes".

“Es de vital importancia hacer esto bien. Una interpretación incorrecta podría, por ejemplo, resultar en años de trabajo desperdiciado tratando de estimular un proceso regenerativo fisiológico que no existe”, dice el profesor Yuval Dor, coautor del estudio e investigador de la Facultad de Medicina de la Universidad Hebrea-Hadassah.

El equipo científico reconoce que, aunque el peso de la evidencia muestra que las células beta producen otras células beta en la edad adulta, podría haber escenarios aún por descubrir en los que los procesos que ocurren durante el desarrollo embrionario se recapitulan en la edad adulta. Toda la investigación realizada hasta ahora ha sido en ratones, que pueden ser manipulados genéticamente. Se necesitan estudios futuros para mostrar si existen diferencias en los humanos, aunque según los investigadores hasta el momento no hay indicios de que esto sea fundamentalmente diferente o deba abordarse con nuevas herramientas.

La investigación publicada hoy es una colaboración liderada por la Universidad Hebrea de Jerusalén, el Centro de Regulación Genómica de Barcelona y el Centro de Investigación Biomédica en Red enfocado a Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM). Los autores destacan otros equipos científicos que también han sido clave para el estudio de la Universidad de Harvard, la Universidad de Vanderbilt, la Universidad de Utah, el University College San Diego, el Instituto de Tecnología Technion de Israel, la Universidad de Columbia Británica y la Universidad de Ginebra.

EN CATALÀ

Experts en diabetis qüestionen una polèmica teoria de l'origen de les cèl·lules beta  

Les cèl·lules beta produeixen i segreguen insulina al pàncrees. Des que van ser descobertes per primera vegada a la fi del segle XIX i després vinculades amb la diabetis a principis del segle XX, la ciència ha estat tractant de rastrejar els seus orígens. Trobar l'origen de les cèl·lules beta és fonamental per desenvolupar nous tractaments per a la diabetis, ja que pot ajudar a regenerar o reemplaçar les cèl·lules beta que es perden o danyen.

Una teoria que remunta a l'any 1906 afirma que les cèl·lules beta sorgeixen de les cèl·lules de la superfície dels conductes pancreàtics, uns tubs ramificats que transporten els enzims a l'intestí. S'ha demostrat que això només passa durant el desenvolupament embrionari i no després del naixement, i que en l'edat adulta les cèl·lules beta generalment són reemplaçades per altres cèl·lules beta.

El 2021, un article d'investigació publicat a la revista Cell Stem Cell va desafiar aquest punt de vista i va trobar evidència que els ratolins adults poden formar noves cèl·lules beta i que aquestes sorgeixen de les cèl·lules del conducte pancreàtic. L'estudi va ser un dels últims exemples d'una polèmica que ha durat segles sobre els orígens de les cèl·lules beta, especialment perquè diversos grups de recerca independents havien utilitzat una metodologia semblant per explorar la mateixa qüestió durant més de dues dècades.

L'estudi va fer servir dues eines genètiques per etiquetar les cèl·lules beta productores d'insulina en ratolins de vuit setmanes d'edat. Després d'un període de sis mesos, els autors de l'estudi van trobar una dilució marcada de les cèl·lules beta cada setmana, cosa que suggereix que existeix una font de cèl·lules beta més enllà d'altres cèl·lules beta. Els resultats van ser esperançadors perquè les noves cèl·lules representarien un augment del 30% en el nombre total de cèl·lules beta durant un any, un procés que podria aprofitar-se per al desenvolupament de noves estratègies per tractar la diabetis.

No obstant això, un grup internacional d'experts en diabetis, inclosos experts que havien desenvolupat les eines genètiques emprades en el primer estudi, van ser escèptics. Avui, aquests experts han publicat un seguiment de l'estudi, també a la revista Cell Stem Cell, qüestionant les troballes realitzades a l'article del 2021. Els experts mostren que les eines que es van fer servir per marcar les cèl·lules beta van marcar accidentalment les cèl·lules delta al seu lloc, un altre tipus de cèl·lula pancreàtica, cosa que va resultar en un cas d'identitat equivocada.

"Les cèl·lules són molt fines i es camuflen si no s'etiqueten correctament. Queden aixafades entre les cèl·lules beta", explica el Dr. Jorge Ferrer, coautor de l'article i investigador del Centre de Regulació Genòmica (CRG) i el Centre d'Investigació Biomèdica en Xarxa enfocada a Diabetis i Malalties Metabòliques Associades (CIBERDEM). "Donades les deficiències de l'estudi original, l'evidència continua sent aclaparadora que, en el pàncrees adult, la majoria -si no la totalitat- de les cèl·lules beta sorgeixen de cèl·lules beta preexistents".

"És de vital importància fer això bé. Una interpretació incorrecta podria, per exemple, resultar en anys de treball malbaratat tractant d'estimular un procés regeneratiu fisiològic que no existeix", diu el professor Yuval Dor, coautor de l'estudi i investigador de la Facultat de Medicina de la Universitat Hebrea-Hadassah. 
L'equip científic reconeix que, tot i que l'evidència mostra que les cèl·lules beta produeixen altres cèl·lules beta en l'edat adulta, hi podria haver escenaris encara per descobrir en els quals els processos que ocorren durant el desenvolupament embrionari es recapitulen en l'edat adulta. Tota la investigació realitzada fins ara ha estat en ratolins, que poden ser manipulats genèticament. Es necessiten estudis futurs per mostrar si hi ha diferències en els humans, tot i que segons els investigadors fins al moment no hi ha indicis que això sigui fonamentalment diferent o s'hagi d'abordar amb noves eines.

La recerca publicada avui és una col·laboració liderada per la Universitat Hebrea de Jerusalem, el Centre de Regulació Genòmica de Barcelona i el Centre de Recerca Biomèdica en Xarxa enfocat a Diabetis i Malalties Metabòliques Associades (CIBERDEM). Els autors destaquen altres equips científics que també han estat clau per a l'estudi: els de la Universitat de Harvard, la Universitat de Vanderbilt, la Universitat de Utah, el University College San Diego, l'Institut de Tecnologia Technion d'Israel, la Universitat de Columbia Britànica i la Universitat de Ginebra.