Researchers at the Centre for Genomic Regulation (CRG) have identified several proteins involved in the progression of melanoma, the deadliest form of skin cancer. One of the proteins – PDIA6 – was found to be particularly important for driving malignancy. Experiments with mice showed that melanoma cells with reduced levels of PDIA6 had an impaired ability to metastasize to the lung.

The researchers found that PDIA6 promoted melanoma malignancy by binding to RNA molecules inside the tumour’s cell. The authors of the study, published in the journal Nucleic Acids Research with the support of ”La Caixa” Foundation identified the region on the surface of PDIA6 that binds to RNA molecules. With further research, this information can help design new therapeutic compounds that prevent the spread of melanoma from one part of the body to another.

PDIA6 has been previously linked to the progression of lymphoma, breast and lung cancer. If further research finds that PDIA6 also binds to RNA in these other cancer types, it could lead to a therapeutic strategy that targets the same mechanism of action across different tumours.

The finding was made possible thanks to an ‘RNA fishing’ technique specifically designed to identify RNA-binding proteins. These are a class of proteins that carry out a variety of biological functions, an in cancer, confer resilience to cells by helping them adapt to changing environments and quickly respond to external threats, promoting cancer malignancy and resistance to therapy.

The technique, also known as RNA interactome capture, involves fishing out all messenger RNAs in a cell. Researchers then see which proteins are attached to them, which informs on the level and diversity of RNA-binding activities taking place inside the cells.

“RNA-binding proteins are of great therapeutic interest. The technique in this study can help us measure their activity, something not possible at such global scale with conventional methods. When used to compare tumour and non-tumour cells, the approach helps us identify which proteins might play important roles in cancer progression, and carrying out further experiments tells us how they work. We used this blueprint to uncover new vulnerabilities in melanoma, and we hope this can be repeated to find new therapeutic targets in other types of cancers too,” explains Dr. Fátima Gebauer, researcher at the CRG and senior author of the study.

Out of the hundreds of RNA-binding proteins identified by the technique, the researchers selected 24 to carry out further analysis using varied criteria, for example because their RNA-binding activity had not been described or they were not previously linked to cancer progression. The researchers singled-out PDIA6 to further characterize its function, including transplantation experiments in mouse models. Future studies could delve into the roles of the other 23 proteins found.

“We are just scratching the surface of the potential of RNA-binding proteins as therapeutic targets. Identifying RNA-binding activities through functional methods, followed by detailed molecular understanding of their capacities, will pave the way for the design of inhibitors that may greatly improve personalized therapy for cancer,” concludes Dr. Gebauer.

The work was carried out in collaboration with the University of Halle in Germany and the University of Oxford in the United Kingdom, with the support of the ”la Caixa” foundation via a CaixaResearch Health grant. The project started in 2014 funded by “La Marató de TV3”.
 

EN CASTELLANO

Descubierto un nuevo impulsor de malignidad y metástasis en melanoma

Un equipo científico del Centro de Regulación Genómica (CRG) ha identificado varias proteínas implicadas en la progresión del melanoma, la forma más letal de cáncer de piel. Una de las proteínas, PDIA6, es particularmente importante. Experimentos con ratones mostraron que células de melanoma con niveles reducidos de PDIA6 tenían una menor capacidad para metastatizar al pulmón.

El equipo científico descubrió que PDIA6 promueve malignidad en melanoma uniéndose a moléculas de ARN dentro de la célula tumoral. En el estudio, publicado en la revista Nucleic Acids Research, y que cuenta con el apoyo de la Fundación ”la Caixa”, también se identifica la región en la superficie de PDIA6 que se une a las moléculas de ARN. Esta información puede ayudar a diseñar nuevos compuestos terapéuticos que prevengan la propagación del melanoma desde la piel a otras partes del cuerpo.

PDIA6 se ha relacionado previamente con la progresión del linfoma, del cáncer de mama y de pulmón. Si futuros estudios confirman que PDIA6 también se une a ARN en estos otros tipos de cáncer, los resultados podrían llevar a una estrategia terapéutica común en diferentes tumores.

El hallazgo fue posible gracias a una técnica de "pesca de ARN" diseñada en 2012 específicamente para identificar proteínas de unión a ARN. Esta clase de proteínas llevan a cabo gran variedad de funciones biológicas, y en el cáncer, confieren resiliencia a las células ayudándolas a adaptarse a entornos dinámicos y amenazantes, promoviendo malignidad y resistencia a terapias.

La técnica, también conocida como ´captura del interactoma del ARN´, implica pescar todos los ARN mensajeros en una célula y aislar e identificar las proteínas unidas a ellos, lo que informa sobre la actividad y diversidad de estas proteínas.

“Las proteínas de unión al ARN son de gran interés terapéutico. La técnica empleada en este estudio permite medir su actividad a una escala global, algo que no es posible con métodos convencionales. Cuando esta técnica se usa para comparar células tumorales y no tumorales, el método nos ayuda a identificar qué proteínas podrían desempeñar un papel importante en la progresión del cáncer, y la realización de experimentos adicionales nos dice cómo funcionan. Utilizamos esa estrategia para descubrir nuevas vulnerabilidades en melanoma, y ​​esperamos que esto pueda repetirse para encontrar nuevas dianas terapéuticas también en otros tipos de cáncer”, explica la Dra. Fátima Gebauer, investigadora del CRG y autora principal del estudio.

De los cientos de proteínas de unión al ARN identificadas por la técnica, 24 fueron seleccionadas para llevar a cabo un análisis más detallado utilizando diversos criterios, por ejemplo, que su actividad de unión al ARN no fuera conocida o que no estuvieran previamente relacionadas con la progresión del cáncer. PDIA6 fue escogida para caracterizar su función en profundidad, incluidos los experimentos de trasplante en modelos de ratones. Futuros estudios podrían dirigirse a analizar la relevancia de las 23 proteínas restantes.

“Solo estamos viendo la punta del iceberg del potencial de las proteínas de unión al ARN como dianas terapéuticas. La identificación de actividades de unión al ARN a través de métodos funcionales, seguido de un análisis molecular detallado de sus capacidades, ayudará al diseño de inhibidores que pueden mejorar la terapia personalizada en cáncer”, concluye la Dra. Gebauer.

El trabajo se ha realizado en colaboración con la Universidad de Halle en Alemania y la Universidad de Oxford en el Reino Unido, con el apoyo de la Fundación ”la Caixa” a través de la convocatoria CaixaResearch de Investigación en Salud. El proyecto comenzó en 2014 financiado por “La Marató” de TV3 i Catalunya Ràdio.
 

EN CATALÁ

Descobert un nou impulsor de malignitat i metàstasi en melanoma

Un equip científic del Centre de Regulació Genòmica (CRG) ha identificat diverses proteïnes implicades en la progressió del melanoma, la manera més letal de càncer de pell. Una de les proteïnes, PDIA6, és particularment important. Experiments amb ratolins van mostrar que cèl·lules de melanoma amb nivells reduïts de PDIA6 tenien una menor capacitat per metastatitzar el pulmó.

L'equip científic va descobrir que PDIA6 promou malignitat en melanoma unint-se a molècules d'ARN dins la cèl·lula tumoral. A l'estudi, publicat a la revista Nucleic Acids Research, i que compta amb el suport de la Fundació ”la Caixa”, també s'identifica la regió a la superfície de PDIA6 que s'uneix a les molècules d'ARN. Aquesta informació pot ajudar a dissenyar nous compostos terapèutics que previnguin la propagació del melanoma des de la pell a altres parts del cos.

PDIA6 s'ha relacionat prèviament amb la progressió del limfoma, del càncer de mama i de pulmó. Si futurs estudis confirmen que PDIA6 també s'uneix a ARN en aquests altres tipus de càncer, els resultats podrien portar a una estratègia terapèutica comuna a diferents tumors.

La troballa va ser possible gràcies a una tècnica de pesca d'ARN dissenyada el 2012 específicament per identificar proteïnes d'unió a ARN. Aquesta classe de proteïnes duen a terme gran varietat de funcions biològiques, i al càncer, confereixen resiliència a les cèl·lules ajudant-les a adaptar-se a entorns dinàmics i amenaçadors, promovent malignitat i resistència a teràpies.

La tècnica, també coneguda com a 'captura de l'interactoma de l'ARN', implica pescar tots els ARN missatgers en una cèl·lula i aïllar i identificar les proteïnes unides a ells, cosa que informa sobre l'activitat i diversitat d'aquestes proteïnes.

“Les proteïnes d’unió a l’ARN són de gran interès terapèutic. La tècnica emprada en aquest estudi permet mesurar la seva activitat a una escala global, cosa que no és possible amb mètodes convencionals. Quan aquesta tècnica es fa servir per comparar cèl·lules tumorals i no tumorals, el mètode ens ajuda a identificar quines proteïnes podrien tenir un paper important en la progressió del càncer, i la realització d'experiments addicionals ens diu com funcionen. Utilitzem aquesta estratègia per descobrir noves vulnerabilitats en melanoma, i esperem que això es pugui repetir per trobar noves dianes terapèutiques també en altres tipus de càncer”, explica la Dra. Fátima Gebauer, investigadora del CRG i autora principal de l'estudi.

Dels centenars de proteïnes d'unió a l'ARN identificades per la tècnica, 24 van ser seleccionades per dur a terme una anàlisi més detallada utilitzant diversos criteris, per exemple, que la seva activitat d'unió a l'ARN no fos coneguda o que no estiguessin relacionades prèviament amb la progressió del càncer. PDIA6 va ser escollida per caracteritzar la seva funció en profunditat, inclosos els experiments de trasplantament en models de ratolins. Futurs estudis podrien dirigir-se a analitzar la rellevància de les 23 proteïnes restants.

"Només estem veient la punta de l'iceberg del potencial de les proteïnes d'unió a l'ARN com a dianes terapèutiques. La identificació d'activitats d'unió a l'ARN a través de mètodes funcionals, seguida d'una anàlisi molecular detallada de les seves capacitats, ajudarà al disseny d'inhibidors que poden millorar la teràpia personalitzada en càncer", conclou la Dra. Gebauer.

L'estudi s'ha fet en col·laboració amb la Universitat de Halle a Alemanya i la Universitat d'Oxford al Regne Unit, amb el suport de la Fundació "la Caixa" a través de la convocatòria CaixaResearch de Recerca en Salut. El projecte va començar el 2014 finançat per "La Marató" de TV3 i Catalunya Ràdio.