The daily rotation of Earth and its yearly voyage around the Sun marks the natural rhythm of life on the planet. Human health indicators such as body temperature, blood pressure and sleep, as well as animal behaviour including foraging, moulting, mating or hibernating, is influenced by innate biological clocks that work over circadian (day-night and twenty-four hour) and/or circannual (seasons and twelve-month) cycles. 
 
A research team led by Dr. Manuel Irimia and Dr. Roderic Guigó at the Centre for Genomic Regulation (CRG) in Barcelona have published research in PLOS Biology which details how the circadian and circannual cycles influence humans at the molecular level by measuring changes to the activity of genes inside cells across different types of tissues. 
 
The researchers studied gene expression, a vital process by which the information encoded in genes is used to create useful products like proteins, which cells, tissues and organs require to stay alive and function properly. Alterations to gene expression can benefit or have adverse effects for human health, which is why researchers study which factors regulate the process to develop effective diagnostic and therapeutic strategies. 
 
The study analysed gene expression data from 46 different human tissues provided by 932 donors for the Genotype-Tissue Expression (GTEx) project, a database and tissue bank used by the scientific community to explore the effects of gene expression and variation on human health and disease. 
 
Measurements for the GTEx project are taken when a donor dies, and the authors of the study used time and season of death in the metadata of the project to assess the impact of circadian and circannual variation on gene expression across the human body. Unlike other studies that could only infer time of death, GTEx data provides the exact time – a measurement that is important for the validity of the findings. 
 
The analysis revealed that tissues in the thoracic cavity had the largest number of day-night genes, including the lung (17.2% of all genes expressed in the tissue) and the left ventricle of the heart (19.2%), which can be explained by differences in heart rate and breathing patterns between day and night. In contrast, only 85 genes in the salivary glands showed circadian variation (0.63%), followed by 92 in the transverse colon (0.67%) and 105 in the testis (0.66%). 
 
The researchers next examined the ratio of day vs. night genes within each tissue. This revealed that the stomach has a strong diurnal preference for gene expression, whereas skin that hasn’t been exposed to sun showed strongest nocturnal preferences. As expected, sun-exposed skin showed the opposite effect and had a diurnal preference, which may be because ultraviolet light alters gene expression inside cells. 
 
The authors of the study also created a list of 445 genes with a consistent day or night pattern across multiple tissues. The list includes “clock genes” already known to play an essential role in the circadian rhythm and which control when humans are awake and active.The authors found that expression variation of clock genes is also conserved in baboons and mice, although in the case of mice the clock is inverted, as expected from a nocturnal animal. 
 
The list also revealed many genes not previously known to vary during the day-night cycle. One example is THRA, a thyroid hormone receptor that was found to peak at night in 15 different types of human tissues. Another example is TRIM22, which peaks during the day and which is known to be expressed in response to viral infections, restricting their ability to replicate, for example by inhibiting the transcription of HIV-1. 
 
The effect of seasonality on gene expression revealed that twelve-month variation has a similar size of effect to 24-hour variation. The highest proportion of seasonal genes were found in the testes (25.6%) – one of the tissues with lowest proportion of day-night genes – followed by multiple subregions of the brain. In contrast, the left ventricle of the heart showed the lowest level of seasonality (2.8%). 
 
“We found that day-night and seasonal variation are largely uncoupled. Brain and gonadal tissues exhibited the highest seasonality, whereas those in the thoracic cavity showed stronger day-night regulation. This shows that not only genes, but also tissues, are differently affected by day-night and seasonal variation,” explains ICREA Research Professor Manuel Irimia, co-author of the study and researcher at the Centre for Genomic Regulation. 
 
Most tissues did not show any bias for season-specific changes in gene expression except for the testes, which showed massive increases in gene expression during autumn and decreases in spring. The finding could reflect seasonal changes in gonadal function. 
 
The authors created a list of 1,748 unique genes with a consistent seasonal pattern across multiple tissues – 308 in spring, 361 in summer, 1,072 in autumn and 322 in winter. Many of these genes are linked to immune function and their expression is boosted in autumn and winter, consistent with the seasonality of viral infections. Some genes were also linked to the activity of hormones in the hypothalamus and pituitary glands. For example, pituitary hormone genes peaked during the summer months. 
 
The list revealed seasonal fluctuations of genes previously linked to various disorders. For example, the expression of Glioma tumor suppressor candidate region gene 1 (GLTSCR1) increases in autumn across 16 different types of tissues, including in the brain’s cerebral hemisphere. GLTSCR1 has previously been linked to intellectual disability disorders.  
 
Researchers also found that the expression of Keratin 1 (KRT1) decreases in winter across 24 different types of tissues. KRT1 mutations in mice have previously been linked to the production of abnormal levels of proteins that regulate the immune system, as well as aberrant pigmentation in skin. 
 
Previous studies have shown that seasonal changes can alter the structural arrangement of neurons and other cell types within the central nervous system. The researchers used the study to explore this at the gene expression level, and found patterns that suggest that the volume and relative arrangement of brain cells including neurons, astrocytes and oligodendrocytes change in particular subregions of the brain. 
 
For example, the expression of astrocytes, cells which support neurons, increased in autumn and winter and generally fell in summer. Further research could assess the functional impact of this finding and whether it is linked to seasonal patterns of psychiatric and brain diseases. 
 
Finally, the researchers compared their list of 445 day-night genes and the list of 1,748 seasonal genes with a database that includes known gene targets for drugs treating various types of diseases. They found that 91 day-night genes (20%) are currently being targeted by 1,071 different drugs, each of which could stand to benefit from being administered at the right time of day.  
 
They also found that 307 seasonal genes (18%) are targeted by 2,632 different drugs, each of which could stand to benefit from being administered at the right season – summer, autumn, winter or spring. This included 11 anticancer drugs including bortezomib, which targets 16 genes and cisplatin, which targets 15. It also included an anticancer drug still in clinical trial phase. 
 

“These findings have implications for administering drugs that target specific genes in specific body parts. For example, the higher the expression of a gene during a particular time of day, the larger dose is required to block their action. Administering a drug could be timed to best match the circadian pattern of gene expression. Our findings could also have an impact on clinical trials, as the effect of the same drug dose may change depending on the season of the year,” says Dr. Roderic Guigó, co-author of the study and researcher at the Centre for Genomic Regulation. 

 EN CASTELLANO

Trazan la variación genética estacional y circadiana en todo el cuerpo humano

La rotación diaria de la Tierra y su viaje anual alrededor del Sol marca el ritmo natural de la vida en el planeta. Los indicadores de salud humana, como la temperatura corporal, la presión arterial y el sueño, así como el comportamiento animal, incluida la búsqueda de alimento, la muda, el apareamiento o la hibernación, están marcados por relojes biológicos innatos que funcionan durante ciclos circadianos (diurno-nocturno, veinticuatro horas) y/o circanuales (cuatro estaciones, doce meses). 
 
Un equipo liderado por el Dr. Manuel Irimia y el Dr. Roderic Guigó en el Centro de Regulación Genómica (CRG) en Barcelona ha publicado una investigación en PLOS Biology que detalla cómo los ciclos circadianos y circanuales influyen en los humanos a nivel molecular. El equipo midió los cambios en la actividad de los genes dentro de las células en diferentes tipos de tejidos. 
 
El estudio se centra en la investigación de la expresión génica, un proceso vital por el cual la información codificada en los genes se utiliza para crear productos útiles como proteínas, que las células, los tejidos y los órganos requieren para mantenerse con vida y funcionar correctamente. Las alteraciones en la expresión génica pueden beneficiar o tener efectos adversos para la salud humana, y la ciencia estudia los factores que regulan el proceso para desarrollar estrategias diagnósticas y terapéuticas efectivas. 
 
El estudio analizó datos de expresión génica de 46 tejidos humanos distintos proporcionados por 932 donantes para el proyecto ‘Genotype-Tissue Expression' (GTEx), un banco de tejidos y base de datos utilizado por la comunidad científica para explorar los efectos de la expresión y variación génica en la salud y la enfermedad humana. 
 
Las mediciones para el proyecto GTEx se toman en el momento en que un donante muere, y se incluyen la hora y la estación del año de cada muerte en los metadatos del proyecto que los autores del estudio usaron para evaluar el impacto de la variación circadiana y circanual en la expresión génica en todo el cuerpo humano. A diferencia de otros estudios que solo pueden inferir el momento de la muerte, los datos de GTEx proporcionan el tiempo exacto, una medida que es importante para la validez de los hallazgos. 
 
El análisis desvela que los tejidos en la cavidad torácica tienen el mayor número de genes diurnos-nocturnos, liderados por el pulmón (17,2% de todos los genes expresados en el tejido) y el ventrículo izquierdo del corazón (19,2%). Esto puede explicarse por las diferencias en la frecuencia cardíaca y los patrones de respiración entre el día y la noche. En contraste, solo 85 genes de las glándulas salivales mostraron variación circadiana (0,63%), seguidos de 92 en el colon transverso (0,67%) y 105 en el testículo (0,66%). 
 
El estudio también examinó la proporción de genes diurnos y nocturnos dentro de cada tejido. Encontraron que la expresión génica del estómago tiene una fuerte preferencia diurna, mientras que la piel que no ha estado expuesta al sol muestra preferencias nocturnas acentuadas. Como era de esperar, la piel expuesta al sol muestra el efecto contrario y tiene una preferencia diurna, que puede deberse a que la luz ultravioleta altera la expresión génica dentro de las células. 
 
Los autores del estudio también crearon una lista de 445 genes con un patrón consistente diurno o nocturno en múltiples tejidos. La lista incluye "genes reloj", conocidos porque desempeñan un papel esencial en el ritmo circadiano y porque controlan cuándo los humanos están despiertos y activos. Los autores encontraron que la variación de expresión de los genes del reloj también se conserva en los babuinos y los ratones, aunque en el caso de los ratones el reloj está invertido, como se esperaba de un animal nocturno. 
 
El estudio amplía la lista de genes que varían durante el ciclo día-noche. Un nuevo ejemplo es THRA, un receptor de la hormona tiroidea que alcanza su punto máximo por la noche en 15 tipos diferentes de tejidos humanos. Otro ejemplo es TRIM22, que alcanza su punto máximo durante el día y que es conocida por activarse en respuesta a las infecciones virales, restringiendo su capacidad de replicación, por ejemplo, inhibiendo la transcripción del VIH-1. 
 
El efecto de la estacionalidad sobre la expresión génica encuentra que la variación de doce meses tiene un tamaño de efecto parecido a la variación de 24 horas. La mayor proporción de genes estacionales se encuentran en los testículos (25,6%), uno de los tejidos con menor proporción de genes día-noche, seguido de múltiples subregiones del cerebro. En contraste, el ventrículo izquierdo del corazón muestra el nivel más bajo de estacionalidad (2,8%). 
 
"En gran medida, la variación día-noche y estacional están desacopladas. Los tejidos cerebrales y gonadales exhiben la mayor estacionalidad, mientras que los de la cavidad torácica muestran una regulación día-noche más fuerte. Esto muestra que no solo los genes, sino también los tejidos, se ven afectados de manera diferente por la variación día-noche y estacional", explica el profesor de investigación ICREA Manuel Irimia, coautor del estudio e investigador del Centro de Regulación Genómica. 
 
La mayoría de los tejidos no muestra ningún sesgo en relación con cambios específicos vinculados a las estaciones del año, excepto los testículos, que mostraron aumentos masivos en la expresión génica durante el otoño y disminuciones en la primavera. El hallazgo podría reflejar cambios estacionales en la función de las gónadas. 
 
Los autores crearon una lista de 1.748 genes con un patrón estacional consistente en múltiples tejidos: 308 en primavera, 361 en verano, 1.072 en otoño y 322 en invierno. Muchos de estos genes están relacionados con la función inmune y su expresión se potencia en otoño e invierno, en consonancia con la estacionalidad de las infecciones virales. Otros genes están vinculados con la actividad de las hormonas en el hipotálamo y las glándulas pituitarias. Por ejemplo, se muestra que los genes de la hormona pituitaria alcanzan su punto máximo durante los meses de verano. 
 
La lista también muestra fluctuaciones estacionales de genes previamente vinculadas a diversos tipos de trastornos. Por ejemplo, la expresión del 'Glioma tumor suppressor candidate region gene 1’ (GLTSCR1) aumenta en otoño en 16 tipos diferentes de tejidos, incluso en el hemisferio cerebral. GLTSCR1 está vinculado con trastornos de discapacidad intelectual.  
 
También se muestra que la expresión de queratina 1 (KRT1) disminuye en invierno en 24 tipos diferentes de tejidos. Las mutaciones en KRT1 en los ratones están vinculadas con la producción de niveles anormales de proteínas que regulan el sistema inmunológico, así como con la pigmentación aberrante en la piel. 
 
Estudios previos han demostrado que los cambios estacionales pueden alterar la disposición estructural de las neuronas y otros tipos de células dentro del sistema nervioso central. El estudio exploró este concepto a nivel de expresión génica, y se encontraron patrones que sugieren que el volumen y la disposición relativa de las células cerebrales, incluidas las neuronas, los astrocitos y los oligodendrocitos, cambian en subregiones particulares del cerebro. 
 
Por ejemplo, la expresión de los astrocitos, células que sostienen las neuronas, aumentan en otoño e invierno y generalmente disminuyen en verano. Futuros estudios podrían evaluar el impacto funcional de este hallazgo y si está relacionado con los patrones estacionales de las enfermedades psiquiátricas y cerebrales. 
 
Finalmente, los autores del estudio compararon su lista de 445 genes diurnos-nocturnos y la lista de 1.748 genes estacionales con una base de datos que incluye genes que sirven como dianas terapéuticas para fármacos que tratan varios tipos de enfermedades. Encontraron que 91 genes diurnos-nocturnos (20%) son dianas para 1.071 fármacos distintos, cada uno de los cuales podría beneficiarse de ser administrado en el momento adecuado del día.  
 
También encontraron que 307 genes estacionales (18%) son dianas para 2.632 fármacos distintos, cada uno de los cuales podría beneficiarse de ser administrado en la estación óptima: verano, otoño, invierno o primavera. Esto incluye 11 fármacos contra el cáncer, por ejemplo, el bortezomib, que se dirige a 16 genes estacionales y el cisplatino, que se dirige a 15. La lista también incluye un fármaco contra el cáncer que sigue en fase de ensayo clínico. 
 

"Estos hallazgos tienen implicaciones para la administración de fármacos que se dirigen a genes específicos en partes específicas del cuerpo. Por ejemplo, cuanto mayor sea la expresión de un gen durante un momento particular del día, mayor dosis se requiere para bloquear su acción. La administración de un fármaco podría programarse para que coincida mejor con el patrón circadiano de la expresión génica. Nuestros hallazgos también podrían tener un impacto en los ensayos clínicos, ya que el efecto de la misma dosis de un fármaco puede cambiar dependiendo de la estación del año", afirma el Dr. Roderic Guigó, coautor del estudio e investigador del Centro de Regulación Genómica. 

EN CATALÀ

Tracen la variació genètica estacional i circadiària en tot el cos humà 

La rotació de la Terra i el seu viatge anual al voltant del Sol marca el ritme natural de la vida al planeta. Els indicadors de salut humana, com la temperatura corporal, la pressió arterial i el son, així com el comportament animal, inclosa la cerca d’aliment, la muda o la hivernació, estan marcats per rellotges biològics innats que funcionen durant cicles circadiaris (diürn-nocturn, vint-i-quatre hores) i/o circanuals (quatre estacions, dotze mesos). 
 
Un equip liderat pel Dr. Manuel Irimia i el Dr. Roderic Guigó, al Centre de Regulació Genòmica (CRG) a Barcelona, ha publicat una recerca a PLOS Biology que detalla com els cicles circadiaris i circanuals influeixen en els humans a nivell molecular. L’equip mesurà els canvis en l’activitat dels gens dins de les cèl·lules en diferents tipus de teixits. 
 
L’estudi se centra en la recerca de l’expressió gènica, un procés vital pel qual la informació codificada als gens s’utilitza per crear productes útils com ara proteïnes, que les cèl·lules, els teixits i els òrgans requereixen per a mantenir-se amb vida i funcionar correctament. Les alteracions en l’expressió gènica poden beneficiar o tenir efectes adversos per a la salut humana, i la ciència estudia els factors que regulen el procés per a desenvolupar estratègies diagnòstiques i terapèutiques efectives. 
 
L’estudi analitzà dades d’expressió gènica de 46 teixits humans distints proporcionats per 932 donants per al projecte ‘Genotype-Tissue Expression’ (GTEx), un banc de teixits i base de dades utilitzat per la comunitat científica per a explorar els efectes de l’expressió i variació gènica en la salut i en la malaltia humana. 
 
Els mesuraments per al projecte GTEx es prenen en el moment en què un donant mor, i els autors de l’estudi inclogueren l’hora i l’estació de l’any de cada mort en les metadades del projecte per a avaluar l’impacte de la variació circadiària i circanual en l’expressió gènica en tot el cos humà. A diferència d’altres estudis que només poden inferir el moment de la mort, les dades de GTEx proporcionen el temps exacte, una mesura que és important per a la validesa de les troballes. 
 
L’anàlisi revela que els teixits de la cavitat toràcica tenen el major número de gens diürns-nocturns, liderats pel pulmó (17,2% de tots els gens expressats en el teixit) i el ventricle esquerre del cor (19,2%). Això pot explicar-se per les diferències en la freqüència cardíaca i els patrons de respiració entre el dia i la nit. En contrast, només 85 gens de les glàndules salivals mostraren variació circadiària (0,63%), seguits de 92 gens al còlon transvers (0,67%) i 105 al testicle (0,66%). 
 
L’estudi també examinà la proporció de gens diürns i nocturns dins de cada teixit. Trobaren que l’expressió gènica de l’estómac té una forta preferència diürna, mentre que la pell que no ha estat exposada al sol mostra preferències nocturnes més accentuades. Com era d’esperar, la pell exposada al sol mostra l’efecte contrari, i té una preferència diürna, possiblement causada perquè la llum ultraviolada altera l’expressió gènica dins de les cèl·lules. 
 
Els autors de l’estudi també crearen un llistat de 445 gens amb un patró consistent diürn o nocturn en múltiples teixits. El llistat inclou “gens rellotge”, coneguts perquè exerceixen un paper essencial en el ritme circadiari i perquè controlen quan els humans estan desperts i actius. Els autors trobaren que la variació de l’expressió dels gens rellotge també es conserva en els babuïns i els ratolins, tot i que en el cas dels ratolins el rellotge està invertit, como s’esperava d’un animal nocturn. 
 
L’estudi amplia la llista de gens que varien durant el cicle diürn-nocturn. Un nou exemple és THRA, un receptor de l’hormona tiroidal que assoleix el seu punt màxim durant la nit en 15 tipus diferents de teixits humans. Un altre exemple és TRIM22, que assoleix el seu punt màxim durant el dia i que es coneix perquè s’activa en resposta a les infeccions virals, restringint la seva capacitat de replicació, per exemple, inhibint la transcripció del VIH-1. 
 
L’efecte de l’estacionalitat sobre l’expressió gènica troba que la variació de dotze mesos té una mida d’efecte semblant a la variació de 24 hores. La major proporció de gens estacionals es troben als testicles (25,6%), un dels teixits amb menor proporció de gens diürns-nocturns, seguit de múltiples subregions del cervell. En contrast, el ventricle esquerre del cor mostra el nivell més baix d’estacionalitat (2,8%). 
 
“En gran mesura, les variacions diürna-nocturna i estacional estan desacoblades. Els teixits cerebrals i gonadals exhibeixen la major estacionalitat, mentre que els de la cavitat toràcica mostren una regulació diürna-nocturna més forta. Això mostra que no només els gens, sinó també els teixits, es veuen afectats de manera diferent per la variació diürna-nocturna i estacional”, explica el professor d’investigació ICREA Manuel Irimia, coautor de l’estudi i investigador del Centre de Regulació Genòmica. 
 
La majoria de teixits no mostra cap biaix en relació amb els canvis específics vinculats a les estacions de l’any, excepte els testicles, que mostraren augments massius en l’expressió gènica durant la tardor i disminucions a la primavera. La troballa podria reflectir canvis estacionals en la funció de les gònades. 
 
Els autors crearen una llista de 1.748 gens amb un patró estacional consistent en múltiples teixits: 308 a la primavera, 361 a l’estiu, 1.072 a la tardor i 322 a l’hivern. Molts d’aquests gens estan relacionats amb la funció immune i la seva expressió es potencia a la tardor i l’hivern, en consonància amb l’estacionalitat de les infeccions virals. D’altres gens estan vinculats amb l’activitat de les hormones a l’hipotàlem i les glàndules pituïtàries. Per exemple, es mostra que els gens de l’hormona pituïtària assoleixen el seu punt màxim durant els mesos d’estiu. 
 
La llista també mostra fluctuacions estacionals de gens prèviament vinculades a diversos tipus de trastorns. Per exemple, l’expressió del ‘Glioma tumor supressor candidate region gene 1’ (GLTSCR1) augmenta a la tardor en 16 tipus diferents de teixits, fins i tot en l’hemisferi cerebral. GLTSCR1 està vinculat amb trastorns de discapacitat intel·lectual. 
 
També es mostra que l’expressió de queratina 1 (KRT1) disminueix a l’hivern en 24 tipus diferents de teixits. Les mutacions a KRT1 en els ratolins estan vinculades amb la producció de nivells anormals de proteïnes que regulen el sistema immunològic, així como la pigmentació aberrant a la pell.  
 
Estudis previs han demostrat que els canvis estacionals poden alterar la disposició estructural de les neurones i d’altres tipus de cèl·lules dins del sistema nerviós central. L’estudi explorà aquest concepte a nivell d’expressió gènica, i es trobaren patrons que suggereixen que el volum i la disposició relativa de les cèl·lules cerebrals, incloses les neurones, els astròcits i els oligodendròcits, canvien en subregions particulars del cervell. 
 
Per exemple, l’expressió dels astròcits, cèl·lules que sostenen les neurones, augmenten a la tardor i l’hivern, i generalment disminueixen a l’estiu. Futurs estudis podrien avaluar l’impacte funcional d’aquesta troballa i si està relacionada amb patrons estacionals de les malalties psiquiàtriques i cerebrals. 
 
Finalment, els autors de l’estudi compararen la seva llista de 445 gens diürns-nocturns i la llista de 1.748 gens estacionals amb una base de dades que inclou gens que serveixen com a dianes terapèutiques per a fàrmacs que tracten diversos tipus de malalties. Trobaren que 91 gens diürns-nocturns (20%) són dianes per a 1.071 fàrmacs distints, cadascun dels quals podria beneficiar-se d’ésser administrat en el moment adequat del dia. 
 
També trobaren que 307 estacionals (18%) són dianes per a 2.632 fàrmacs diferents, cadascun dels quals podria beneficiar-se d’ésser administrat durant l’estació òptima: estiu, tardor, hivern o primavera. Això inclou 11 fàrmacs contra el càncer, per exemple el bortezomib, dirigit a 16 gens estacionals i el cisplatino, que es dirigeix a 15 gens. La llista també inclou un fàrmac contra el càncer que segueix en fase d’assaig clínic. 
 

“Aquestes troballes tenen implicacions per a l’administració de fàrmacs que es dirigeixen a gens específics en parts específiques del cos. Per exemple, quan més gran sigui l’expressió d’un gen durant un moment particular del dia, es requereix una dosi més alta per a bloquejar la seva acció. L’administració d’un fàrmac podria programar-se per a què coincideixi millor amb el patró circadiari de l’expressió gènica. Les nostres troballes també podrien tenir un impacte en els assajos clínics, ja que l’efecte de la mateixa dosi d’un fàrmac pot canviar depenent de l’estació de l’any”, afirma el Dr. Roderic Guigó, coautor de l’estudi i investigador del Centre de Regulació Genòmica.