A study in the journal Cell sheds new light on the evolution of neurons, focusing on the placozoans, a millimetre-sized marine animal. Researchers at the Centre for Genomic Regulation in Barcelona find evidence that specialized secretory cells found in these unique and ancient creatures may have given rise to neurons in more complex animals.

Placozoans are tiny animals, around the size of a large grain of sand, which graze on algae and microbes living on the surface of rocks and other substrates found in shallow, warm seas. The blob-like and pancake-shaped creatures are so simple that they live without any body parts or organs. These animals, thought to have first appeared on Earth around 800 million years ago, are one of the five main lineages of animals alongside Ctenophora (comb jellies), Porifera (sponges), Cnidaria (corals, sea anemones and jellyfish) and Bilateria (all other animals).

The sea creatures coordinate their behaviour thanks to peptidergic cells, special types of cells that release small peptides that can direct the animal’s movement or feeding. Driven by the intrigue of the origin of these cells, the authors of the study employed an array of molecular techniques and computational models to understand how placozoan cell types evolved and piece together how our ancient ancestors might have looked and functioned.

Reconstructing ancient cell types

The researchers first made a map of all the different placozoan cell types, annotating their characteristics across four different species. Each cell type has a specialised role which comes from certain sets of genes. The maps or ‘cell atlases’ allowed researchers to chart clusters or ‘modules’ of these genes. They then created a map of the regulatory regions in DNA that control these gene modules, revealing a clear picture about what each cell does and how they work together. Finally, they carried out cross-species comparisons to reconstruct how the cell types evolved.

The research showed that the main nine cell types in placozoans appear to be connected by many "in-between" cell types that change from one type to another. The cells grow and divide, maintaining the delicate balance of cell types required for the animal to move and eat. The researchers also found fourteen different types of peptidergic cells, but these were different to all other cells, showing no in-between types or any signs of growth or division. 
Surprisingly, the peptidergic cells shared many similarities to neurons – a cell type which didn’t appear until many millions of years later in more advanced animals such as and Bilateria. Cross-species analyses revealed these similarities are unique to placozoans and do not appear in other early-branching animals such as sponges or comb jellies (ctenophores).

Evolutionary stepping stones

The similarities between peptidergic cells and neurons were threefold. First, the researchers found that these placozoan cells differentiate from a population of progenitor epithelial cells via developmental signals that resemble neurogenesis, the process by which new neurons are formed, in Cnidaria and Bilateria.

Second, they found that peptidergic cells have many gene modules required to build the part of a neuron which can send out a message (the pre-synaptic scaffold). However, these cells are far from being a true neuron, as they lack the components for the receiving end of a neuronal message (post-synaptic) or the components required for conducting electrical signals.

Finally, the authors used deep learning techniques to show that placozoan cell types communicate with each other using a system in cells where specific proteins, called GPCRs (G-protein coupled receptors), detect outside signals and start a series of reactions inside the cell. These outside signals are mediated by neuropeptides, chemical messengers used by neurons in many different physiological processes.

“We were astounded by the parallels," says Dr. Sebastián R. Najle, co-first author of the study and postdoctoral researcher at the Centre for Genomic Regulation. "The placozoan peptidergic cells have many similarities to primitive neuronal cells, even if they aren't quite there yet. It's like looking at an evolutionary stepping stone." 

The dawn of the neuron 

The study demonstrates that the building blocks of the neuron were forming 800 million years ago in ancestral animals grazing inconspicuously in the shallow seas of ancient Earth. From an evolutionary point of view, early neurons might have started as something like the peptidergic secretory cells of today’s placozoans. These cells communicated using neuropeptides, but eventually gained new gene modules which enabled cells to create post-synaptic scaffolds, form axons and dendrites and create ion channels that generate fast electrical signals – innovations which were critical for the dawn of the neuron around one hundred million years after the ancestors of placozoans first appeared on Earth.

However, the complete evolutionary story of nerve systems is still to be told. The first modern neuron is thought to have originated in the common ancestor of cnidarians and bilaterians around 650 million years ago. And yet, neuronal-like cells exist in ctenophores, although they have important structural differences and lack the expression of most genes found in modern neurons. The presence of some of these neuronal genes in the cells of placozoans and their absence in ctenophores raises fresh questions about the evolutionary trajectory of neurons. 

“Placozoans lack neurons, but we’ve now found striking molecular similarities with our neural cells. Ctenophores have neural nets, with key differences and similarities with our own. Did neurons evolve once and then diverge, or more than once, in parallel? Are they a mosaic, where each piece has a different origin? These are open questions that remain to be addressed”, says Dr. Xavier Grau-Bové, co-first author of the study and postdoctoral researcher at the Centre for Genomic Regulation. 

The authors of the study believe that, as researchers around the world continue to sequence high-quality genomes from diverse species, the origins of neurons and the evolution of other cell types will become increasingly clear. “Cells are the fundamental units of life, so understanding how they come into being or change over time is key to explain the evolutionary story of life. Placozoans, ctenophores, sponges and other non-traditional model animals harbour secrets that we are only just beginning to unlock,” concludes ICREA Research Professor Arnau Sebé-Pedros, corresponding author of the study and Junior Group Leader at the Centre for Genomic Regulation. 
 
The study was led by the Sebe-Pedrós Lab with the collaboration of Luis Serrano’s lab (CRG), the Schierwater lab (Hannover Universtiy) and the Gruber-Vodicka lab (Kiel University), and with the support of the Proteomics Unit and the Advanced Light Microscopy Unit at the Centre for Genomic Regulation. 

EN CASTELLANO

Pequeñas criaturas marinas revelan el origen de las neuronas 
 

Un estudio publicado en la revista Cell arroja nueva luz sobre la evolución de las neuronas, centrándose en los placozoos, unos animales marinos de alrededor de un milímetro de tamaño. Un equipo científico del Centro de Regulación Genómica en Barcelona demuestra que las células secretoras especializadas presentes en estas criaturas únicas podrían haber dado lugar a neuronas en animales más complejos. 
 
Los placozoos son animales diminutos, que se alimentan de algas y microbios que viven en la superficie de rocas y otros sustratos encontrados en mares cálidos y poco profundos. Estas criaturas, con forma de disco aplanado, están entre los animales más simples conocidos, y no tienen partes del cuerpo u órganos. Se cree que aparecieron en la Tierra hace unos 800 millones de años y son uno de los cinco principales linajes de los animales, junto con los ctenóforos, las esponjas, los cnidarios (corales, anémonas de mar y medusas) y los bilaterales (todos los demás animales, incluido el ser humano). 
 
Los placozoos coordinan su comportamiento gracias a las células peptidérgicas que liberan pequeños péptidos que permiten coordinar el movimiento o la alimentación del animal. Impulsados por la curiosidad sobre el origen de estas células, los autores del estudio utilizaron una serie de técnicas moleculares y modelos computacionales para entender cómo evolucionaron los diferentes tipos de células de placozoos y reconstruir cuál podría haber sido su aspecto y cómo podrían haber funcionado nuestros ancestros. 
 
Reconstruyendo tipos celulares antiguos 
 
Primero, el equipo creó un mapa de todos los diferentes tipos celulares de placozoos, anotando sus características en cuatro especies diferentes. Cada tipo celular tiene un papel especializado que proviene de la expresión conjunta de ciertos de genes. Estos mapas o "atlas celulares" permitieron trazar conglomerados o "módulos" funcionales de genes. Luego crearon un mapa de las regiones reguladoras en el ADN que controlan la expresión conjunta de estos genes. En conjunto, esto ofrece una visión comprensiva sobre lo que hace cada célula y cómo trabajan juntas. Finalmente, realizaron comparaciones entre especies para reconstruir cómo evolucionaron los tipos de células. 
 
El estudio muestra que los nueve tipos celulares principales en los placozoos parecen estar conectados por muchos tipos de células "intermedias" que cambian de un tipo a otro. Las células crecen y se dividen, manteniendo el delicado equilibrio de los tipos celulares necesarios para que el animal se mueva y coma. Esto contrasta con la existencia de linajes celulares bien separados que encontramos en nuestros cuerpos. También encontraron catorce tipos diferentes de células peptidérgicas, pero estas eran diferentes a todas las demás células, no mostrando tipos intermedios ni signos de crecimiento o división. 
 
Sorprendentemente, las células peptidérgicas compartían muchas similitudes con las neuronas, un tipo celular que se cree que apareció millones de años después en el ancestro común de los animales bilaterales y cnidarios. Los análisis comparativos entre especies revelaron que estas similitudes son únicas de los placozoos y no aparecen en otros animales con una ramificación más temprana como las esponjas o los ctenóforos. 
 
La evolución de la neurona, paso a paso 
 
La similitud entre las células peptidérgicas y las neuronas es triple. Primero, el estudio demuestra que estas células de placozoos se diferencian a partir de una población de células epiteliales progenitoras a través de señales de desarrollo que se asemejan a la neurogénesis, el proceso por el cual se forman nuevas neuronas, en cnidarios y bilaterales. 
 
En segundo lugar, encontraron que las células peptidérgicas tienen muchos módulos de genes necesarios para construir la parte de una neurona que puede enviar un mensaje (el complejo pre-sináptico). Sin embargo, estas células están lejos de ser una verdadera neurona, ya que carecen de los componentes para el extremo receptor de un mensaje neuronal (complejo post-sináptico) o los componentes necesarios para conducir señales eléctricas. 
 
Finalmente, técnicas de aprendizaje profundo mostraron que los tipos de células de placozoos se comunican entre sí utilizando un sistema en las células donde unas proteínas específicas, llamadas GPCRs (receptores acoplados a proteínas G), detectan señales externas e inician una serie de reacciones dentro de la célula. Estas señales externas están mediadas por neuropéptidos, mensajeros químicos utilizados por las neuronas en distintos procesos fisiológicos. 
 

"Nos asombraron las similitudes", afirma el Dr. Sebastián R. Najle, primer coautor del estudio e investigador postdoctoral en el Centro de Regulación Genómica. "Las células peptidérgicas de los placozoos tienen muchas similitudes con las células neuronales, aunque claramente no lo sean. Es como observar un paso intermedio en la evolución de las neuronas." 

 
La primera neurona 
 
El estudio demuestra que los componentes básicos de la neurona comenzaron a formarse hace 800 millones de años en animales ancestrales que vivían discretamente en los mares poco profundos de la antigua Tierra. Desde una perspectiva evolutiva, es probable que las primeras neuronas hayan comenzado como algo parecido a las células secretoras peptidérgicas de los placozoos actuales. Estas células se comunicaban mediante neuropéptidos, pero eventualmente adquirieron nuevos módulos genéticos que les permitieron crear el andamio post-sináptico, formar axones y dendritas y crear canales iónicos que generan señales eléctricas rápidas. Estas innovaciones fueron cruciales para el amanecer de la neurona alrededor de cien millones de años después de que los ancestros de los placozoos aparecieran por primera vez en la Tierra. 
 
Sin embargo, la historia evolutiva completa de los sistemas nerviosos aún está por contar. Se cree que la primera neurona moderna tuvo su origen en el ancestro común de los cnidarios y los bilaterales hace unos 650 millones de años. Y, aun así, existen células parecidas a las neuronas en ctenóforos, aunque tienen importantes diferencias estructurales y carecen de la expresión de la mayoría de los genes encontrados en las neuronas modernas. La presencia de algunos de estos genes neuronales en las células de los placozoos y su ausencia en ctenóforos plantea nuevas preguntas sobre la trayectoria evolutiva de las neuronas. 
 
"Los placozoos carecen de neuronas, pero ahora hemos encontrado sorprendentes similitudes moleculares con nuestras células neuronales. Por otro lado, los ctenóforos sí tienen redes neuronales, con diferencias y similitudes clave con las nuestras. ¿Significa esto que las neuronas evolucionaron una sola vez y luego divergieron, o evolucionaron más de una vez, en paralelo? ¿Son un mosaico, donde cada pieza tiene un origen diferente? Estas son preguntas que aún quedan por responder", afirma el Dr. Xavier Grau-Bové, primer coautor del estudio e investigador postdoctoral en el Centro de Regulación Genómica. 
 
Los autores del estudio creen que, a medida que la ciencia mundial continúe secuenciando genomas de alta calidad de especies diversas, se estrecha el cerco sobre el origen de las neuronas y la evolución de otros tipos celulares. "Las células son las unidades fundamentales de la vida, por lo que comprender cómo surgen o cambian con el tiempo es esencial para explicar la historia evolutiva de la vida. Los placozoos, ctenóforos, esponjas y otros animales tradicionalmente poco estudiados esconden secretos que apenas estamos comenzando a descifrar", concluye el profesor de investigación ICREA Arnau Sebé-Pedrós, autor principal del estudio y líder de grupo junior en el Centro de Regulación Genómica. 

EN CATALÀ

Petites criatures marines revelen l'origen de les neurones 

Un estudi publicat a la revista Cell recull nous indicis sobre l'evolució de les neurones, centrant-se en els placozous, uns animals marins d’aproximadament un mil·límetre de grandària. Un equip científic del Centre de Regulació Genòmica a Barcelona demostra que les cèl·lules secretores especialitzades presents en aquestes criatures úniques podrien haver donat lloc a neurones en animals més complexos. 
 
Els placozous són animals diminuts que s'alimenten d'algues i microbis viuen a la superfície de roques i altres substrats trobats en mars càlids i poc profunds. Aquestes criatures, amb forma de disc aplanat, es troben entre els animals més simples coneguts, i no tenen parts del cos o òrgans. Es creu que van aparèixer a la Terra fa uns 800 milions d'anys i són un dels cinc principals llinatges dels animals, juntament amb els ctenòfors, les esponges, els cnidaris (corals, anemones de mar i meduses) i els bilaterals (tots els altres animals, inclòs l'ésser humà). 
 
Els placozous coordinen el seu comportament gràcies a les cèl·lules peptidèrgiques que alliberen petits pèptids que permeten coordinar el moviment o l'alimentació de l'animal. Impulsats per la curiositat sobre l'origen d'aquestes cèl·lules, els autors de l'estudi van utilitzar una sèrie de tècniques moleculars i models computacionals per entendre com van evolucionar els diferents tipus de cèl·lules de placozous i reconstruir quin podria haver estat el seu aspecte i com podrien haver funcionat els nostres ancestres. 
 
Reconstruint tipus cel·lulars antics 
 
Primer, l'equip va crear un mapa de tots els diferents tipus cel·lulars de placozous, anotant les seves característiques en quatre espècies diferents. Cada tipus cel·lular té un paper especialitzat que prové de l'expressió conjunta de certs gens. Aquests mapes o "atles cel·lulars" van permetre traçar grups o "mòduls" funcionals de gens. Després van crear un mapa de les regions reguladores de l'ADN que controlen l'expressió d'aquests gens. Tot plegat ofereix una visió global sobre el que fa cada cèl·lula i com treballen conjuntament. Finalment, van realitzar comparacions entre espècies per reconstruir com van evolucionar els tipus cel·lulars. 
 
L'estudi mostra que els nou tipus cel·lulars principals dels placozous semblen estar connectats per cèl·lules "intermèdies" que canvien d'un tipus a un altre. Les cèl·lules creixen i es divideixen, mantenint el delicat equilibri dels tipus cel·lulars necessaris per a què l'animal es mogui i mengi. Això contrasta amb l'existència de llinatges cel·lulars ben separats que trobem en els nostres cossos. També van trobar catorze tipus diferents de cèl·lules peptidèrgiques, que es distingien de les altres en no mostrar ni tipus intermedis ni signes de creixement o divisió. 
 
Sorprenentment, les cèl·lules peptidèrgiques comparteixen moltes similituds amb les neurones, un tipus de cèl·lula que es creu que va aparèixer milions d'anys després en l'ancestre comú dels animals bilaterals i cnidaris. Les anàlisis comparatives entre espècies van revelar que aquestes similituds són úniques dels placozous i no apareixen en d’altres llimatges animals més antics, com ara les esponges o els ctenòfors. 
 
L'evolució de la neurona, pas a pas 
 
La similitud entre les cèl·lules peptidèrgiques i les neurones és triple. Primer, l'estudi demostra que aquestes cèl·lules dels placozous es diferencien a partir d’una població de cèl·lules epitelials progenitores a través de senyals de desenvolupament que s'assemblen al procés de neurogènesi pel qual altres animals, com ara cnidaris i bilaterals, formen noves neurones. 
 
En segon lloc, van trobar que les cèl·lules peptidèrgiques tenen molts mòduls de gens necessaris per construir la part d'una neurona que pot enviar un missatge (el complexe pre-sinàptic). No obstant això, aquestes cèl·lules estan lluny de ser una veritable neurona, ja que no tenen els components per a l'extrem receptor d'un missatge neuronal (complexe post-sinàptic) o els components necessaris per conduir senyals elèctrics. 
 
Finalment, tècniques d'aprenentatge profund van mostrar com les cèl·lules dels placozous es comuniquen entre ells mitjançant unes proteïnes específiques, anomenades GPCRs (receptors acoblats a proteïnes G), que detecten senyals externs i inicien una sèrie de reaccions dins de la cèl·lula. Aquests senyals externs estan mitjançats per neuropèptids, missatgers químics utilitzats per les neurones en diferents processos fisiològics. 
 

"Ens van sorprendre les similituds", afirma el Dr. Sebastián R. Najle, primer coautor de l'estudi i investigador postdoctoral al Centre de Regulació Genòmica. "Les cèl·lules peptidèrgiques dels placozous tenen moltes similituds amb les cèl·lules neuronals, encara que clarament no ho siguin. És com observar un pas intermedi en l'evolució de les neurones." 

 
La primera neurona 
 
L'estudi demostra que els components bàsics de la neurona van començar a formar-se fa 800 milions d'anys en animals ancestrals que vivien discretament als mars poc profunds de l'antiga Terra. Des d'una perspectiva evolutiva, és probable que les primeres neurones haguessin començat com una cosa semblant a les cèl·lules secretores peptidèrgiques dels placozous actuals. Aquestes cèl·lules es comunicaven mitjançant neuropèptids, però eventualment van adquirir nous mòduls genètics que els van permetre crear el complexe post-sinàptic, formar axons i dendrites i crear canals iònics que generen senyals elèctrics ràpids. Aquestes innovacions van ser crucials per l’origen de les primeres neurones, aproximadament cent milions d'anys després que els ancestres dels placozous apareguessin per primera vegada a la Terra. 
 
No obstant això, la història evolutiva completa del sistema nerviós encara s’ha d’explicar del tot. Es creu que la primera neurona moderna va tenir el seu origen en l'ancestre comú dels cnidaris i els bilaterals fa uns 650 milions d'anys. I, tot i així, hi ha cèl·lules semblants a les neurones en ctenòfors, tot i que tenen importants diferències estructurals i no tenen l'expressió de la majoria dels gens trobats en les neurones modernes. La presència d'alguns d'aquests gens neuronals a les cèl·lules dels placozous i la seva absència en ctenòfors planteja noves preguntes sobre la trajectòria evolutiva de les neurones. 
 
"Els placozous no tenen neurones, però ara hem trobat sorprenents similituds moleculars amb les nostres cèl·lules neuronals. D'altra banda, els ctenòfors sí que tenen xarxes neuronals, amb diferències i similituds clau amb les nostres. Vol dir això que les neurones van aparèixer una sola vegada i després van divergir, o que van evolucionar més d'una vegada, en paral·lel? Són un mosaic, on cada peça té un origen diferent? Aquestes preguntes encara estan obertes", afirma el Dr. Xavier Grau-Bové, primer coautor de l'estudi i investigador postdoctoral al Centre de Regulació Genòmica. 
 
Els autors de l'estudi creuen que, a mesura que la ciència mundial continuï seqüenciant genomes d'alta qualitat d'espècies diverses, s'estreny el cèrcol sobre l'origen de les neurones i l'evolució d'altres tipus cel·lulars. "Les cèl·lules són les unitats fonamentals de la vida, per la qual cosa comprendre com sorgeixen o canvien amb el temps és essencial per explicar la història evolutiva de la vida. Els placozous, ctenòfors, esponges i altres animals tradicionalment poc estudiats amaguen secrets que tot just estem començant a desxifrar", conclou el professor d'investigació ICREA Arnau Sebé-Pedrós, autor principal de l'estudi i líder de grup júnior al Centre de Regulació Genòmica.