EN CASTELLANO/EN CATALÀ

The first systematic study of its kind describes how human viruses including SARS-CoV-2 are better adapted to infecting certain types of tissues based on their ability to hijack cellular machinery and protein synthesis.

Carried out by researchers at the Centre for Genomic Regulation (CRG), the findings could help the design of more effective antiviral treatments, gene therapies and vaccines. The study is published today in the journal Cell Reports.

Living organisms make proteins inside their cells. Each protein consists of single units of amino acids which are stitched together according to instructions encoded within DNA. The basic units of these instructions are known as codons, each of which corresponds to a specific amino acid. A synonymous codon is when two or more codons result in cells producing the same amino acid.

“Different tissues use different languages to make proteins, meaning they preferentially use some synonymous codons over others. We know this because tRNAs, the molecules responsible for recognising codons and sticking on the corresponding amino acid, have different abundances in different tissues,” explains Xavier Hernandez, first author of the study and researcher at the CRG.

When a virus infects an organism, it needs to hijack the machinery of the host to produce its own proteins. The researchers set out to investigate whether viruses were specifically adapted to using the synonymous codons used preferentially by the tissues they infect.

The researchers downloaded the publicly available protein sequences of all known human viruses and studied their codon usage. Based on the known tRNA abundances in different tissues, they then determined how well adapted all 502 human-infecting viruses were at infecting 23 different human tissues.

Viral proteins expressed during the early infection stage were better adapted to hijacking the host’s protein-making machinery. According to Xavier Hernandez, “well adapted viruses start by using the preferred language of the cell but after taking full control they impose a new one that meets its own needs. This is important because viruses are used in gene therapy to treat genetic diseases and, if we want to correct a mutation in one tissue, we should modify the virus to be optimal for that particular tissue.”

The researchers then took a closer look at how different respiratory viruses are adapted to infecting specific tissues based on their codon usage. They studied four different coronaviruses – SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2, and the bat coronavirus that is most closely related to SARS-CoV-2 – as well as the common flu-causing influenza A virus H1N1.

They found that SARS-CoV-2 adapted its codon usage to lung tissue, the gastrointestinal tract and the brain. As this aligns with known COVID-19 symptoms such as pneumonia, diarrhoea or loss of smell and taste, the researchers hypothesise future treatments and vaccines could take this factor into account to generate immunity in these tissues.

“Out of the respiratory viruses we took a close look at, SARS-CoV-2 is the virus that is most highly adapted to hijacking the protein synthesis machinery of its host tissue, but not more so than influenza or the bat coronavirus. This suggests that factors other than translational efficiency play an important role in infection, for example the ACE2 receptor expression or the immune system,” concludes Xavier Hernandez.

The researchers next steps include further developing a biotechnological tool to design optimised protein sequences containing codons adapted to the tissue of interest, which may be useful for the development of gene therapies.

EN CASTELLANO

Los virus se adaptan al ‘lenguaje de las células humanas’ para apropiarse de la maquinaria de síntesis de proteínas

El primer estudio sistemático de su clase concluye que los virus humanos, incluido el SARS-CoV-2, están mejor adaptados para infectar ciertos tipos de tejidos en función de su capacidad para apropiarse de la maquinaria celular y la síntesis de proteínas.

Los hallazgos, liderados por un equipo del Centro de Regulación Genómica (CRG), podrían contribuir al diseño de nuevos tratamientos antivirales, terapias génicas y vacunas más efectivos. El estudio se publica hoy en la revista Cell Reports.

Los seres vivos producen proteínas dentro de sus células. Cada proteína consta de unidades individuales de aminoácidos que se unen según las instrucciones codificadas en el ADN. Las unidades básicas de estas instrucciones se conocen como codones, cada uno de los cuales corresponde a un aminoácido específico. Un codón sinónimo es cuando dos o más codones producen el mismo aminoácido en la célula.

“Los diferentes tejidos usan diferentes lenguajes para producir proteínas, lo que significa que prefieren el uso de algunos codones sinónimos sobre otros. Lo sabemos porque los ARNt, las moléculas que reconocen los codones y se adhieren al aminoácido correspondiente, tienen diferentes abundancias en diferentes tejidos,” afirma Xavier Hernández, primer autor del estudio e investigador del CRG.

Cuando un virus infecta a un organismo, necesita apropiarse de la maquinaria del huésped para producir sus propias proteínas. El equipo científico investigó si los virus estaban adaptados específicamente para usar los codones sinónimos utilizados preferentemente por los tejidos que infectan.

El equipo científico descargó las secuencias de proteínas disponibles públicamente de todos los virus humanos conocidos y estudiaron su uso de codones. Teniendo en cuenta las abundancias conocidas de ARNt en diferentes tejidos, determinaron la capacidad de adaptación de 502 virus humanos para infectar 23 tejidos diferentes.

Las proteínas virales expresadas durante la etapa inicial de la infección están mejor adaptadas para apropiarse de la maquinaria de producción de proteínas del huésped. Según Xavier Hernandez, “los virus bien adaptados comienzan usando el lenguaje preferido de la célula, pero después de tomar el control total imponen un lenguaje nuevo que satisface sus propias necesidades. Esto es importante porque los virus se utilizan en terapias génicas para tratar enfermedades genéticas y, si queremos corregir una mutación en un tejido, debemos modificar el virus para que use el lenguaje óptimo para el tejido que tratamos.”

El equipo científico observó más de cerca cómo se adaptan diferentes virus respiratorios para infectar tejidos específicos en función de su uso de codones. Estudiaron cuatro coronavirus diferentes: SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2 y el coronavirus de murciélago que está más estrechamente relacionado con el SARS-CoV-2. También estudiaron el virus influenza A, H1N1, que causa la gripe común.

Descubrieron que el SARS-CoV-2 adaptó su uso de codones al tejido pulmonar, el tracto gastrointestinal y el cerebro. Como esto se alinea con síntomas conocidos de COVID-19 como la neumonía, la diarrea o la pérdida del olfato y el gusto, los investigadores plantean la hipótesis sobre qué futuros tratamientos y vacunas deberían tener en cuenta este factor para generar inmunidad en estos tejidos.

“De los virus respiratorios que examinamos de cerca, el SARS-CoV-2 es el que está mejor adaptado para apropiarse de la maquinaria de síntesis de proteínas de su tejido huésped, pero no más que la gripe o el coronavirus de murciélago. Esto sugiere que además de la eficiencia translacional, hay otros factores que juegan un rol importante en la infección, por ejemplo, la expresión del receptor ACE2 o el sistema inmunológico,” concluye Xavier Hernandez.

Los próximos pasos del equipo científico incluyen el desarrollo adicional de una herramienta biotecnológica para diseñar secuencias de proteínas optimizadas que contengan los codones adaptados para tratar el tejido de interés, que pueden ser útiles para el desarrollo de terapias génicas.

EN CATALÀ

Els virus s’adapten al ‘llenguatge de les cèl·lules humanes’ per apropiar-se de la maquinària de síntesi de proteïnes

El primer estudi sistemàtic de la seva classe conclou que els virus humans, inclòs el SARS-CoV-2, estan millor adaptats per a infectar certs tipus de teixits en funció de la seva capacitat per apropiar-se de la maquinària cel·lular i la síntesi de proteïnes.

Les troballes, liderades per un equip del Centre de Regulació Genòmica (CRG), podrien contribuir al disseny de nous tractament antivirals, teràpies gèniques i vacunes més efectius. L’estudi es publica avui a la revista Cell Reports.

Els éssers vius produeixen proteïnes dins de les seves cèl·lules. Cada proteïna consta d’unitats individuals d’aminoàcids que s’uneixen segons les instruccions codificades en l’ADN. Les unitats bàsiques d’aquestes instruccions es coneixen com a codons, cadascun dels quals correspon a un aminoàcid específic. Un codó sinònim és dona quan un o més codons produeixen el mateix aminoàcid en la cèl·lula.

“Els diferents teixits empren diferents llenguatges per a produir proteïnes, fet que significa que prefereixen l’ús d’alguns codons sinònims sobre d’altres. Ho sabem perquè els ARNt, les molècules que reconeixen els codons i s’adhereixen a l’aminoàcid corresponent, tenen abundàncies diferents en diferents teixits,” afirma en Xavier Hernández, primer autor de l’estudi i investigador del CRG.

Quan un virus infecta un organisme, necessita apropiar-se de la maquinària de l’hoste per a produir les seves pròpies proteïnes. L’equip científic investigà si els virus estaven adaptats específicament per a emprar els codons sinònims usats preferentment pels teixits que infecten.

L’equip científic descarregà les seqüències de proteïnes disponibles públicament de tots els virus humans coneguts i estudiaren el seu ús de codons. Tenint en compte les abundàncies conegudes d’ARNt en diferents teixits, determinaren la capacitat d’adaptació de 502 virus humans per a infectar 23 teixits diferents.

Les proteïnes virals expressades durant l’etapa inicial de la infecció estan millor adaptades per apropiar-se de la maquinària de producció de proteïnes de l’hoste. Segons en Xavier Hernández, “els virus ben adaptats comencen emprant el llenguatge preferit de la cèl·lula, però després de prendre el control total, imposen un llenguatge nou que satisfà les seves pròpies necessitats. Això és important perquè els virus s’utilitzen en teràpies gèniques per tractar malalties genètiques i, si volem corregir una mutació en un teixit, hem de modificar el virus per a què empri el llenguatge òptim per al teixit que tractem.”

L’equip científic observà més de prop com s’adapten diferents virus respiratoris per infectar teixits específics en funció del seu ús de codons. Estudiaren quatre coronavirus diferents: SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2 i el coronavirus de rat-penat que està més estretament lligat amb el SARS-CoV-2. També estudiaren el virus influença A, H1N1, que causa la grip comuna.

Descobriren que el SARS-CoV-2 adaptà el seu ús de codons al teixit pulmonar, el tracte gastrointestinal i el cervell. Com això s’alinea amb símptomes coneguts de la COVID-19, com ara la pneumònia, la diarrea o la pèrdua de l’olfacte i el gust, els investigadors plantegen la hipòtesi sobre quins futurs tractaments i vacunes haurien de tenir en compte aquest factor per a generar immunitat en aquests teixits.

“Dels virus respiratoris que vam examinar de prop, el SARS-CoV-2 és el que està millor adaptat per a apropiar-se de la maquinària de síntesi de proteïnes del seu teixit hoste, però no més que la grip o el coronavirus de rat-penat. Això suggereix que a més de l’eficiència translacional, hi ha d’altres factors que juguen un rol important en la infecció, com ara, l’expressió del receptor ACE2 o el sistema immunològic,” conclou en Xavier Hernàndez.

Els propers passos de l’equip científic inclouen el desenvolupament addicional d’una eina biotecnològica per dissenyar seqüències de proteïnes optimitzades que continguin els codons adaptats per a tractar el teixit d’interès, i que poden ser útils per al desenvolupament de teràpies gèniques.