EN CASTELLANO/EN CATALÀ

A study published today in Cell Reports reveals important insights into the molecular mechanisms that underpin the body’s natural defences against the development of skin cancer. The findings offer new clues into the behaviour of skin cancer at the cellular level, paving the way for potential new therapeutic targets to treat the disease.

“We found that the protein CSDE1 coordinates a complex chain of events that enable senescence in skin cells, significantly slowing down their function without causing death,” says Rosario Avolio, first author of the study and postdoctoral researcher at the CRG at the time of submission. “The resulting cells act as a firewall against cancer, suppressing the formation of tumours.”

Researchers led by Fátima Gebauer at the Centre for Genomic Regulation (CRG) carried out the study by collecting keratinocytes from mice, the most abundant type of skin cell in the epidermis. Keratinocytes can give rise to various types of skin cancer including basal and squamous cell carcinomas, two of the most frequently occurring forms of all human cancers.

The group experimentally introduced genes that drive the formation of cancer, which induced the cells into a state of senescence. They found that when levels of CSDE1 were depleted, cells could not undergo senescence and became immortalised, a necessary step in the development of cancer.

Further experiments revealed that when CSDE1-depleted cells were implanted under the skin of mice, they started forming malignant tumours. The authors found this striking because every treated mouse developed squamous cell carcinomas within 15 to 20 days, highlighting the importance of CSDE1 in tumour suppression.

The researchers discovered that CSDE1 promotes tumour suppression through two different mechanisms. CSDE1 induces the cell to secrete a cocktail of cytokines and enzymes that force the cell to enter a state of permanent growth arrest. CSDE1 also stops the synthesis of YBX1, a protein previously known to promote tumour growth and aggressiveness.

According to the authors, the findings of the study are surprising because CSDE1 has been previously linked to driving the formation of cancers, not suppressing them. Previous studies from the same group led by Dr. Gebauer found that CSDE1 promotes the formation of metastases in melanoma, a less common but the most aggressive type of skin cancer. Other studies have shown CSDE1 is linked to tumour proliferation in many types of cancer.

“CSDE1 is very much the ‘Dr. Jekyll and Mr. Hyde’ of proteins. It has an unpredictable dual nature depending on what type of cell and tissue it’s found in,” explains Dr. Gebauer, acting co-coordinator of the Gene Regulation, Stem Cells and Cancer research programme at the CRG and senior author of the study. “We do not know why this protein causes cancer in some cases and suppresses them in others. Exploring the root cause of this will have important implications for the discovery of new, more personalized cancer treatments.”

CSDE1 is an RNA-binding protein, a type of protein that monitors RNA, often as soon as they’re made with the potential to significantly change their function. One possible theory that explains why CSDE1 behaves differently is that normal skin cells or tumours each have slightly different variants of the protein which affect the wider molecular machinery in different ways.

The study is one of the few to examine the role of RNA-binding proteins in establishing cell senescence, which is an important new frontier in cancer research. “It was long thought that RNA-binding proteins are universal molecules that cells use for general housekeeping, and that they cannot be targeted therapeutically. It is becoming increasingly clear that this is not true, and that this emerging field is critical for understanding human disease,” concludes Dr. Gebauer.

EN CASTELLANO

Descubren cómo funciona la primera línea de defensa contra el cáncer de piel

Un estudio publicado en la revista Cell Reports detalla los mecanismos moleculares que apoyan las defensas naturales del cuerpo contra el desarrollo del cáncer de piel. Los hallazgos ofrecen nuevas pistas sobre el comportamiento del cáncer de piel a nivel celular, allanando el camino para posibles nuevas dianas terapéuticas para tratar la enfermedad.

“Descubrimos que la proteína CSDE1 coordina una compleja serie de mecanismos moleculares que impulsan la senescencia en las células de la piel, ralentizando su función sin causar la muerte”, afirma Rosario Avolio, primer autor del estudio e alumni postdoctoral del CRG. "Las células senescentes actúan como un cortafuego contra el cáncer, suprimiendo la formación de tumores".

Un equipo científico liderado por Fátima Gebauer del Centro de Regulación Genómica (CRG) llevó a cabo el estudio recopilando queratinocitos de ratón, el tipo de célula cutánea más abundante en la epidermis. Los queratinocitos pueden dar lugar a varios tipos de cáncer de piel, incluidos los carcinomas de células basales y escamosas, dos de los cánceres humanos más frecuentes.

De manera experimental, el grupo introdujo genes que promueven la formación del cáncer, induciendo a las células hacia un estado de senescencia. Descubrieron que cuando se agotan los niveles de CSDE1, las células no pueden experimentar la senescencia y se inmortalizan, un paso necesario para el desarrollo del cáncer.

Experimentos con células sin CSDE1 revelaron que cuando estas se implantan bajo la piel de los ratones, comienzan a formar tumores malignos. Sorprendentemente, todos los ratones tratados de esta manera desarrollaron carcinomas de células escamosas al cabo de entre 15 y 20 días, destacando el rol clave de CSDE1 en la supresión de tumores.

El equipo científico descubrió que CSDE1 promueve la supresión de tumores a través de dos mecanismos diferentes. CSDE1 hace que la célula secrete un cóctel de citoquinas y enzimas que obligan a la célula a entrar en un estado de detención permanente del crecimiento. CSDE1 también detuvo la síntesis de YBX1, una proteína conocida previamente por promover el crecimiento y la agresividad de los tumores.

Los hallazgos del estudio son sorprendentes porque el CSDE1 se ha relacionado previamente con la promoción de la formación de cánceres, no con su supresión. Estudios previos desarrollados por el mismo grupo dirigido por la Dra. Gebauer encontraron que CSDE1 promueve la formación de metástasis en el melanoma, un tipo de cáncer de piel menos común pero más agresivo. Otros estudios han demostrado que el CSDE1 está relacionado con la proliferación de tumores en muchos tipos de cáncer.

“CSDE1 es el ‘Dr. Jekyll y Mr. Hyde’ de las proteínas. Tiene una dualidad impredecible según el tipo de célula y tejido en el que se encuentre,” explica la Dra. Gebauer, co-coordinadora en funciones del programa de investigación de Regulación Génica, Células Madre y Cáncer del CRG, y autora principal del estudio. “No sabemos por qué esta proteína promueve el cáncer en algunos casos y lo suprime en otros. Encontrar la causa principal de este fenómeno tendrá importantes implicaciones para el descubrimiento de nuevos tratamientos personalizados contra el cáncer."

CSDE1 es un tipo de proteína que monitoriza el ARN. Estas proteínas se adhieren al ARN, a menudo en el momento en que se transcriben y pueden cambiar su función. Una posible teoría que explica por qué CSDE1 se comporta de manera diferente en las células normales de la piel comparadas con células cancerosas es la existencia de variantes ligeramente diferentes en cada tipo de célula. Esto podría afectar a la maquinaria molecular de la célula de diferentes maneras.

El estudio es uno de los pocos que examina el rol de las proteínas que se adhieren al ARN, un nuevo campo emergente en la investigación del cáncer, en el establecimiento de la senescencia celular. “Durante mucho tiempo se pensó que las proteínas que se adhieren al ARN son moléculas universales que las células usan para el mantenimiento general, y que además no pueden ser reguladas para el beneficio terapéutico. Cada vez está más claro que esto no es cierto y que es un campo emergente fundamental para comprender las enfermedades humanas,” concluye la Dra. Gebauer.

EN CATALÀ

Descobreixen com funciona la primera línia de defensa contra el càncer de pell

Un estudi publicat avui a Cell Reports detalla els mecanismes moleculars que donen suport a les defenses naturals del cos contra el desenvolupament del càncer de pell. Les troballes ofereixen noves pistes sobre el comportament del càncer de pell a nivell cel·lular, aplanant el camí per a possibles noves dianes terapèutiques per a tractar la malaltia.

“Vam descobrir que la proteïna CSDE1 coordina una complexa sèrie de mecanismes moleculars que impulsen la senescència en les cèl·lules de la pell, alentint la seva funció sense causar la mort”, afirma el Rosario Avolio, primer autor de l’estudi i alumni postdoctoral del CRG. “Les cèl·lules senescents actuen com un tallafocs contra el càncer, suprimint la formació de tumors”.

Un equip científic liderat per la Fàtima Gebauer del Centre de Regulació Genòmica (CRG) dugué a terme l’estudi recopilant ceratinòcits de ratolí, el tipus de cèl·lula cutània més abundant a l’epidermis. Els ceratinòcits poden provocar diversos tipus de càncer de pell, inclosos els carcinomes de cèl·lules basals i escamoses, dos dels càncers humans més freqüents.

De manera experimental, el grup introduí gens que promouen la formació del càncer, induint les cèl·lules a un estat de senescència. Descobriren que quan s’esgoten els nivells de CSDE1, les cèl·lules no poden experimentar la senescència i s’immortalitzen, un pas necessari per al desenvolupament del càncer.

Experiments amb cèl·lules sense CSDE1 revelaren que quan aquestes s’implanten sota la pell dels ratolins, comencen a formar tumors malignes. Sorprenentment, tots els ratolins tractats d’aquesta manera desenvoluparen carcinomes de cèl·lules escamoses al cap d’entre 15 i 20 dies, destacant el rol clau de CSDE1 en la supressió de tumors.

L’equip científic descobrí que CSDE1 promou la supressió de tumors a través de dos mecanismes diferents. CSDE1 fa que la cèl·lula secreti un còctel de citocines i enzims que obliguen la cèl·lula a entrar en un estat de detenció permanent del creixement. CSDE1 també detingué la síntesi de YBX1, un proteïna coneguda prèviament per promoure el creixement i l’agressivitat dels tumors.

Les troballes de l’estudi són sorprenents perquè el CSDE1 s’ha relacionat prèviament amb la promoció de la formació de  càncers, no amb la seva supressió. Estudis previs desenvolupats pel mateix grup dirigit per la Dra. Gebauer trobaren que CSDE1 promou la formació de metàstasi al melanoma, un tipus de càncer de pell menys comú però més agressiu. D’altres estudis han demostrat que el CSDE1 està relacionat amb la proliferació de tumors en molts tipus de càncer.

“CSDE1 és el ‘Dr. Jekyll i Mr. Hyde’ de les proteïnes. Té una dualitat impredictible segons el tipus de cèl·lula i teixit en què es trobi,” explica la Dra. Gebauer, co-coordinadora en funcions del programa de recerca de Regulació Gènica, Cèl·lules Mare i Càncer del CRG, i autora principal de l’estudi. “No sabem per què aquesta proteïna promou el càncer en alguns casos i el suprimeix en d’altres. Trobar la causa principal d’aquest fenomen tindrà importants implicacions per al descobriment de nous tractaments personalitzats contra el càncer.”

CSDE1 és un tipus de proteïna que monitoritza l’ARN, adherint-se a ell, sovint en el moment en què es transcriu. Això fa que CSDE1 tingui el potencial de canviar la funció dels ARN sintetitzats en una cèl·lula. Una possible teoria que explica per què CSDE1 es comporta de manera diferent en les cèl·lules normals de la pell comparades amb cèl·lules canceroses és l’existència de variants lleugerament diferents en cadascuna. Això podria afectar a la maquinària molecular de la cèl·lula de diferents maneres.

L’estudi és un dels pocs que examina el rol de les proteïnes d’unió a l’ARN en l’establiment de la senescència cel·lular, que és una nova frontera en la recerca del càncer. “Durant molt de temps es pensà que les proteïnes d’unió a l’ARN són molècules universals que les cèl·lules utilitzen pel manteniment general i que, a més, no poden tractar-se de manera terapèutica. Cada cop està més clar que això no és cert i que és un camp emergent fonamental per a comprendre les malalties humanes,” conclou la Dra. Gebauer.