Diabetes Mellitus is caused by several different disease subtypes, which are often misclassified, especially in young patients. Correctly classifying patients is vital to select an optimal treatment.  Researchers at the Centre for Genomic Regulation (CRG) led by Dr. Jorge Ferrer are embarking on a new project to improve the diagnostic accuracy of the disease – a project which has today been selected for funding by the European Research Council with a €150,000 proof-of-concept grant.

Diabetes presents a major global health challenge, affecting nearly 600 million people worldwide. Early diagnosis is critical to help manage the condition with appropriate treatments and lifestyle changes. Without early or correct diagnosis, the condition can lead to severe complications such as blindness, limb amputation or premature death.

Diagnosis is challenging because there are many subtypes of diabetes, such as type-1 diabetes (T1D), an autoimmune condition where the body attacks and destroys insulin-producing cells in the pancreas, and type-2 diabetes (T2D), the most common form of the disease characterised by the body's ineffective use of insulin. There are also several less common forms of diabetes resulting from mutations in a single gene, with the most common being Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY) caused by a mutation in the HNF1A gene.

In clinical practice, doctors might measure autoantibodies if they suspect T1D, or order a genetic panel to detect the presence of a rare genetic form. However, these aren’t always determinant. For example, around 50% of patients with clinically suspected monogenic diabetes whose DNA is sequenced have negative results in conventional genetic tests. Clinical judgement remains a major guide to diagnose one of the many subtypes of the disease. The dearth of objective tests means many patients have their subtype either misclassified or not classified at all. These patients fail to benefit from personalised medicine.

An example of misclassification is when patients have MODY but are incorrectly diagnosed with T1D, receiving daily insulin injections for many years despite the preferred treatment being the oral use of sulfonylurea tablets. Non-classification is also a widespread problem, with around 1 in 20 patients diagnosed before the age of 45 years of age are classified as having “unspecified diabetes” because they do not have clinical features associated with any known subtype.

The newly funded project plans to tackle the challenge of non- and misclassified diabetes by developing GenomeDia, a new tool which will collect and use information from the entire genome of patients. The solution is unique because it will include not just the parts of the DNA that are well understood (like genes that code for proteins) but also the more complex regions that don't make proteins but still play critical roles in health and disease.

“There is overwhelming evidence that many different regions of the genome contribute to the development of both type-1 and type-2 diabetes. Rather than look for the most common culprit genes found in less than 2% of the protein coding sequences of DNA, we want to look at the entire human genome. This can help detect the presence of noncoding variants that are most likely to be clinically deleterious, assist subtype diagnosis and facilitate personalised medicine for many more patients than currently possible,” explains Dr. Jorge Ferrer, GenomeDia lead, Coordinator of the Computational Biology and Health Genomics programme at the Centre for Genomic Regulation and Group Leader at CIBERDEM.

GenomeDia will build upon findings from a previous EU-funded project DecodeDiabetes, which has already compiled extensive genetic data from patients with diabetes. The researchers will begin by collecting whole genome sequences from patients with a focus on young patients with diabetes in which the disease subtype is unclear. GenomeDia will then be tested in several large studies encompassing diverse types of patients with diabetes. 

“Given the prevalence of diabetes in absolute numbers, tens of millions of patients worldwide face delayed or inappropriate treatment, greatly affecting the prognosis and management of the disease. Our aim is to develop tools that help create new standards in diabetes diagnostics, moving away from the current one-size-fits-all approach to a more nuanced, genetics-based understanding of the disease. If we succeed, it will mark a significant step forward in the field of personalized medicine,” concludes Dr. Ferrer.

EN CASTELLANO

GenomeDia: Impulsando la Medicina Personalizada a través del Diagnóstico de la Diabetes 

En pacientes jóvenes con diabetes, el subtipo de la enfermedad a menudo no está claro. El Consejo Europeo de Investigación ha financiado un nuevo proyecto para abordar este desafío de salud global emergente y establecer un nuevo estándar en el diagnóstico de la diabetes. 

La Diabetes Mellitus está causada por varios subtipos de enfermedad diferentes, que se clasifican erróneamente, sobre todo en pacientes jóvenes. La clasificación correcta en estos pacientes es vital para encontrar el mejor tratamiento. Un equipo de investigación del Centro de Regulación Genómica (CRG), liderados por el Dr. Jorge Ferrer, se embarcan en un nuevo proyecto para mejorar la precisión diagnóstica de la enfermedad, que hoy ha sido seleccionado para recibir financiación del Consejo Europeo de Investigación con una ayuda de prueba de concepto de 150.000 euros.

La diabetes representa un desafío de salud global importante, afectando a casi 600 millones de personas en todo el mundo. El diagnóstico temprano es crítico para ayudar a manejar esta afección con tratamientos y cambios de estilo de vida apropiados. Sin un diagnóstico temprano o correcto, la afección puede provocar complicaciones graves como la ceguera, amputación de extremidades o la muerte precoz.

El diagnóstico es complicado porque hay muchos subtipos de diabetes, como la diabetes tipo 1 (T1D), una afección autoinmune en la que el cuerpo ataca y destruye las células productoras de insulina en el páncreas, y la diabetes tipo 2 (T2D), la forma más común de la enfermedad caracterizada por el uso ineficaz de insulina por parte del cuerpo. También hay varias formas menos comunes de diabetes resultantes de mutaciones en un solo gen, siendo la más común la diabetes del adulto de inicio juvenil (MODY por sus siglas en inglés), causada por una mutación en el gen HNF1A.

En la práctica, los médicos miden los autoanticuerpos si sospechan de T1D, o solicitan un panel genético para detectar la presencia de una de las formas genéticas de la enfermedad. Sin embargo, estas pruebas no siempre son determinantes. Por ejemplo, alrededor del 50% de los pacientes con diabetes monogénica tienen resultados negativos en pruebas genéticas convencionales. El juicio clínico sigue siendo una guía principal para diagnosticar uno de los muchos subtipos de la enfermedad. La falta de pruebas objetivas significa que muchos pacientes tienen su subtipo mal clasificado o no clasificado en absoluto. Estos pacientes no logran beneficiarse de la medicina personalizada.

Un ejemplo de clasificación errónea se produce cuando los pacientes tienen MODY pero son diagnosticados incorrectamente con T1D, recibiendo inyecciones diarias de insulina durante muchos años a pesar de que el tratamiento más adecuado sean las píldoras de sulfonilurea de uso oral. La no clasificación también es un problema generalizado, con alrededor de 1 de cada 20 pacientes diagnosticados antes de los 45 años de edad clasificados como "diabetes no especificada" porque no presentan características clínicas asociadas con ningún subtipo conocido.

El proyecto abordará el reto de la diabetes no clasificada y mal clasificada desarrollando GenomeDia, una nueva herramienta que recopilará y utilizará información de todo el genoma de los pacientes. La solución es única porque incluirá no solo las partes del ADN cuya comprensión es buena (como los genes que codifican proteínas) sino también las regiones más complejas que no producen proteínas, pero aún juegan roles críticos en la salud y la enfermedad.

"Existe evidencia abrumadora de que muchas regiones diferentes del genoma contribuyen al desarrollo de la diabetes tipo 1 y tipo 2. En lugar de buscar los genes culpables más comunes encontrados en menos del 2% de las secuencias de codificación de proteínas del ADN, queremos mirar todo el genoma humano. Esto puede ayudar a detectar la presencia de variantes no codificantes que probablemente sean clínicamente perjudiciales, asistir en el diagnóstico de subtipos y facilitar la medicina personalizada para muchos más pacientes de lo que es posible actualmente", explica el Dr. Jorge Ferrer, líder de GenomeDia, Coordinador del programa de Biología Computacional y Genómica de la Salud en el Centro de Regulación Genómica y jefe de grupo en CIBERDEM.

GenomeDia se basará en los hallazgos de un proyecto previo financiado por la UE, DecodeDiabetes, que ya ha compilado extensos datos genéticos de pacientes con diabetes. El proyecto comenzará recolectando secuencias completas del genoma de pacientes, centrándose en pacientes jóvenes con diabetes en los que el subtipo de la enfermedad no está claro. GenomeDia luego será validado en diversos estudios grandes que abarcan diversos tipos de pacientes con diabetes.

"Dada la prevalencia de la diabetes en números absolutos, decenas de millones de pacientes en todo el mundo se enfrentan a tratamientos con retraso o inapropiados, lo que afecta enormemente el pronóstico y manejo de la enfermedad. Nuestro objetivo es desarrollar herramientas que ayuden a crear nuevos estándares en el diagnóstico de la diabetes, alejándonos del enfoque actual de talla única para una comprensión más matizada y basada en la genética de la enfermedad. Si tenemos éxito, marcará un paso significativo hacia adelante en el campo de la medicina personalizada", concluye el Dr. Ferrer.

EN CATALÀ

GenomeDia: Impulsant la Medicina Personalitzada a través del Diagnòstic de la Diabetis 

En pacients joves amb diabetis, el subtipus de la malaltia sovint no està clar. El Consell Europeu de Recerca ha finançat un nou projecte per abordar aquest desafiament de salut global emergent i establir un nou estàndard en el diagnòstic de la diabetis. 

La Diabetis Mellitus està causada per diversos subtipus de malaltia diferents, que es classifiquen erròniament, sobretot en pacients joves. La classificació correcta en aquests pacients és vital per trobar el millor tractament. Un equip de recerca del Centre de Regulació Genòmica (CRG), liderat pel Dr. Jorge Ferrer, s'embarca en un nou projecte per millorar la precisió diagnòstica de la malaltia, que avui ha estat seleccionat per rebre finançament del Consell Europeu de Recerca amb un ajut de prova de concepte de 150.000 euros.

La diabetis representa un desafiament de salut global important, afectant gairebé 600 milions de persones a tot el món. El diagnòstic primerenc és crític per ajudar a gestionar aquesta afecció amb tractaments i canvis d'estil de vida apropiats. Sense un diagnòstic primerenc o correcte, l'afecció pot provocar complicacions greus com la ceguesa, amputació d'extremitats o la mort precoç.

El diagnòstic és complicat perquè hi ha molts subtipus de diabetis, com la diabetis tipus 1 (T1D), una afecció autoimmune en què el cos ataca i destrueix les cèl·lules productores d'insulina al pàncrees, i la diabetis tipus 2 (T2D), la forma més comuna de la malaltia caracteritzada per l'ús ineficaç d'insulina per part del cos. També hi ha diverses formes menys comunes de diabetis resultants de mutacions en un sol gen, essent la més comuna la diabetis de l'adult d'inici juvenil (MODY per les seves sigles en anglès), causada per una mutació en el gen HNF1A.

A la pràctica, els metges mesuren els autoanticossos si sospiten de T1D, o demanen un panell genètic per detectar la presència d'una de les formes genètiques de la malaltia. No obstant això, aquestes proves no sempre són determinants. Per exemple, al voltant del 50% dels pacients amb diabetis monogènica tenen resultats negatius en proves genètiques convencionals. El judici clínic continua essent una guia principal per diagnosticar un dels molts subtipus de la malaltia. La falta de proves objectives significa que molts pacients tenen el seu subtipus mal classificat o no classificat en absolut. Aquests pacients no aconsegueixen beneficiar-se de la medicina personalitzada.

Un exemple de classificació errònia es produeix quan els pacients tenen MODY però són diagnosticats incorrectament amb T1D, rebent injeccions diàries d'insulina durant molts anys tot i que el tractament més adequat siguin les píndoles de sulfonilurea d'ús oral. La no classificació també és un problema generalitzat, amb al voltant d'1 de cada 20 pacients diagnosticats abans dels 45 anys d'edat classificats com a "diabetis no especificada" perquè no presenten característiques clíniques associades amb cap subtipus conegut.

El projecte abordarà el repte de la diabetis no classificada i mal classificada desenvolupant GenomeDia, una nova eina que recopilarà i utilitzarà informació de tot el genoma dels pacients. La solució és única perquè inclourà no només les parts de l'ADN la comprensió de les quals és bona (com els gens que codifiquen proteïnes) sinó també les regions més complexes que no produeixen proteïnes, però encara juguen rols crítics en la salut i la malaltia.

"Existeix evidència aclaparadora que moltes regions diferents del genoma contribueixen al desenvolupament de la diabetis tipus 1 i tipus 2. En lloc de buscar els gens culpables més comuns trobats en menys del 2% de les seqüències de codificació de proteïnes de l'ADN, volem mirar tot el genoma humà. Això pot ajudar a detectar la presència de variants no codificants que probablement siguin clínicament perjudicials, assistir en el diagnòstic de subtipus i facilitar la medicina personalitzada per a molts més pacients del que és possible actualment", explica el Dr. Jorge Ferrer, líder de GenomeDia, Coordinador del programa de Biologia Computacional i Genòmica de la Salut al Centre de Regulació Genòmica i cap de grup a CIBERDEM.

GenomeDia es basarà en les troballes d'un projecte previ finançat per la UE, DecodeDiabetes, que ja ha compilat extenses dades genètiques de pacients amb diabetis. El projecte començarà recol·lectant seqüències completes del genoma de pacients, centrant-se en pacients joves amb diabetis en els quals el subtipus de la malaltia no està clar. GenomeDia després serà validat en diversos estudis grans que abasten diversos tipus de pacients amb diabetis.

"Donada la prevalença de la diabetis en números absoluts, desenes de milions de pacients a tot el món s'enfronten a tractaments amb retard o inapropiats, cosa que afecta enormement el pronòstic i gestió de la malaltia. El nostre objectiu és desenvolupar eines que ajudin a crear nous estàndards en el diagnòstic de la diabetis, allunyant-nos de l'enfocament actual de talla única per a una comprensió més matisada i basada en la genètica de la malaltia. Si tenim èxit, marcarà un pas significatiu cap endavant en el camp de la medicina personalitzada", conclou el Dr. Ferrer.