Researchers at the Centre for Genomic Regulation (CRG) reveal that the Snhg11 gene is critical for the function and formation of neurons in the hippocampus. Experiments with mice and human tissues revealed the gene is less active in brains with Down syndrome, potentially contributing to the memory deficits observed in people living with the condition. The findings are published today in the journal Molecular Psychiatry.  

Traditionally, much of the focus in genomics has been on protein-coding genes, which in humans constitutes around just 2% of the entire genome. The rest is "dark matter", including vast stretches of non-coding DNA sequences that do not produce proteins but are increasingly recognized for their roles in regulating gene activity, influencing genetic stability, and contributing to complex traits and diseases. 

Snhg11 is one gene found in the ‘dark matter’. It is a long non-coding RNA, a special type of RNA molecule that is transcribed from DNA but does not encode for a protein. Non-coding RNAs are important regulators of normal biological processes, and their abnormal expression has been previously linked to the development of human diseases, such as cancer. The study is the first evidence that a non-coding RNA plays a critical role in the pathogenesis of Down syndrome. 

Down syndrome is a genetic disorder caused by the presence of an extra copy of chromosome 21, also known as trisomy 21. It's the most common genetic cause of intellectual disability, estimated to affect five million people globally. People with Down syndrome have memory and learning problems, issues previously linked to abnormalities in the hippocampus, a part of the brain involved in learning and memory formation. 

“The gene is particularly active in the dentate gyrus, a part of the hippocampus crucial for learning and memory and one of the few brain regions where new neurons are continuously created throughout life. We found that abnormally expressed Snhg11 results in reduced neurogenesis and altered plasticity, which plays a direct role in learning and memory, thus indicating a key role in the pathophysiology of intellectual disability,” says Dr. César Sierra, first author of the paper. 

The authors studied the hippocampus in mouse models which have a genetic makeup similar to Down syndrome in humans. The hippocampus has many different cell types, and the study aimed to understand how the presence of an extra chromosome 21 affects these cells. 

The researchers isolated nuclei from the brain cells and used a technique called single nucleus RNA sequencing to see which genes are active in each cell. One of the most striking findings were in cells of the dentate gyrus, where the researchers detected an important reduction of the expression of Snhg11. The researchers also found lower levels of Snhg11 in the same types of tissues from human postmortem brains with trisomy 21, indicating the relevance for the human cases. 

To understand the effects of the reduced Snhg11 expression on cognition and brain function, the researchers then experimentally reduced the activity of the gene in the brains of healthy mice. They found that low levels of Snhg11 were sufficient to reduce synaptic plasticity, which is the ability for neuronal connections to strengthen or weaken over time. Synaptic plasticity is crucial for learning and memory. It also reduced the mouse’s ability to create new neurons. 

To understand the real-world impact of their findings, the researchers also conducted various behaviour tests with mice. These experiments confirmed that low levels of Snhg11 led to similar memory and learning problems as seen in Down syndrome, suggesting the gene regulates brain function. 

Snhg11 has previously been linked to cell proliferation in different types of cancer. The researchers plan on carrying out further research to discover the exact mechanisms of action involved, information that could open potential avenues for new therapeutic interventions. They will also explore whether other genes involving long non-coding RNAs, many which are yet to be discovered, might also contribute to intellectual disabilities. 

“There are many interventions to help people with Down syndrome live independently, but only few are pharmacological. Studies like this help lay the foundations to find strategies that can help improve memory, attention and language functions, or prevent cognitive decline associated with ageing,” says Dr. Mara Dierssen, co-author of the paper and Group Leader of the Cellular & Systems Neurobiology lab at the Centre for Genomic Regulation.

Reference work: Sierra, C., Sabariego-Navarro, M., Fernández-Blanco, Á. et al. The lncRNA Snhg11, a new candidate contributing to neurogenesis, plasticity, and memory deficits in Down syndrome. Mol Psychiatry (2024). https://doi.org/10.1038/s41380-024-02440-9

ESPAÑOL

Alteraciones en la ‘cara oculta’ del genoma vinculadas a problemas de aprendizaje y memoria en el síndrome de Down

Un equipo de investigación del Centro de Regulación Genómica (CRG) revela que el gen Snhg11 es fundamental para la función y formación de neuronas en el hipocampo. Experimentos con ratones y tejidos humanos muestran que el gen es menos activo en los cerebros con síndrome de Down, lo que podría contribuir a los déficits de memoria observados en las personas que viven con la alteración genética. Los hallazgos se publican hoy en la revista Molecular Psychiatry.

Tradicionalmente, gran parte de la atención en genómica se ha centrado en los genes que codifican proteínas, lo que en los humanos constituye alrededor del 2% de todo el genoma. Esta "materia oscura" en el genoma incluye vastas extensiones de secuencias de ADN no codificantes que no producen proteínas, pero que son cada vez más reconocidas por su papel en la regulación de la actividad genética, la influencia en la estabilidad genética y la contribución a rasgos y enfermedades complejos.

Snhg11 es un gen que se encuentra en la "cara oculta" del genoma. Se trata de una molécula de ARN no codificante, un tipo especial de ARN que se transcribe a partir del ADN, pero no resulta en la síntesis de una proteína. Los ARN no codificantes son importantes reguladores de varios procesos biológicos, y su expresión atípica se ha asociado con el desarrollo de enfermedades humanas. El estudio es la primera evidencia de que un ARN no codificante desempeña un papel fundamental en la patogénesis del síndrome de Down.

El síndrome de Down es un trastorno genético causado por la presencia de una copia extra del cromosoma 21, también conocida como trisomía 21. Es la causa genética más común de discapacidad intelectual, y se estima que afecta a cinco millones de personas en todo el mundo. Las personas con síndrome de Down tienen problemas de memoria y aprendizaje relacionadas con anomalías en el hipocampo, una parte del cerebro involucrada en el aprendizaje y la formación de la memoria.

"El gen es particularmente activo en el giro dentado, una región del hipocampo crucial para el aprendizaje y la memoria y una de las pocas regiones del cerebro donde se crean nuevas neuronas continuamente a lo largo de la vida. Descubrimos que la expresión anormal de Snhg11 da lugar a una reducción de la neurogénesis y a una alteración de la plasticidad, lo que desempeña un papel directo en el aprendizaje y la memoria, e indica que el gen tiene un papel clave en la fisiopatología de la discapacidad intelectual", afirma el Dr. César Sierra, primer autor del artículo.

El equipo del CRG estudió el hipocampo en modelos de ratón que tienen una composición genética similar al síndrome de Down en humanos. El hipocampo tiene muchos tipos de células diferentes, y el estudio tenía como objetivo comprender cómo la presencia de un cromosoma adicional afecta a estas células.

Aislaron núcleos de las células cerebrales y utilizaron una técnica llamada secuenciación de núcleo individual de ARN para ver qué genes están activos en cada célula. Uno de los hallazgos más llamativos se produjo en las células del giro dentado, donde detectaron una importante reducción de la expresión de Snhg11. También encontraron niveles más bajos de Snhg11 en los mismos tipos de tejidos de cerebros humanos con trisomía 21 obtenidos de donantes post-mortem.

Posteriormente, el equipo redujo la actividad del gen en los cerebros de ratones sanos. Descubrieron que los niveles bajos de Snhg11 eran suficientes para reducir la plasticidad sináptica, que es la capacidad de las conexiones neuronales para fortalecerse o debilitarse con el tiempo. La plasticidad sináptica es crucial para el aprendizaje y la memoria. También redujo la capacidad del ratón para crear nuevas neuronas.

Para comprender el impacto de sus hallazgos en el mundo real, el equipo también realizó varias pruebas de comportamiento con ratones. Estos experimentos confirmaron que los niveles bajos de Snhg11 condujeron a problemas de memoria y aprendizaje similares a los observados en el síndrome de Down, lo que sugiere que el gen regula la función cerebral.

Antes de este estudio, la actividad de Snhg11 solo estaba vinculada con la proliferación celular en diferentes tipos de cáncer. Los autores del estudio realizarán más investigaciones para descubrir los mecanismos de acción involucrados, información que podría abrir nuevas vías para nuevas intervenciones terapéuticas. También explorarán si otros genes que involucran ARN largos no codificantes, muchos de los cuales aún están por descubrir, también podrían contribuir a la discapacidad intelectual.

"Existen muchas intervenciones para ayudar a las personas con síndrome de Down a vivir de forma independiente, pero solo unas pocas son farmacológicas. Estudios como este ayudan a sentar las bases para encontrar estrategias que puedan ayudar a mejorar la memoria, la atención y las funciones del lenguaje, o prevenir el deterioro cognitivo asociado con el envejecimiento", concluye la Dra. Mara Dierssen, autora principal del estudio y jefa del grupo de investigación Neurobiología Celular y de Sistemas en el Centro de Regulación Genómica.

Obra de referencia: Sierra, C., Sabariego-Navarro, M., Fernández-Blanco, Á. et al. The lncRNA Snhg11, a new candidate contributing to neurogenesis, plasticity, and memory deficits in Down syndrome. Mol Psychiatry (2024). https://doi.org/10.1038/s41380-024-02440-9

CATALÀ

Alteracions a la ‘cara oculta’ del genoma vinculades a problemes d'aprenentatge i memòria en la síndrome de Down

Un equip d'investigació del Centre de Regulació Genòmica (CRG) revela que el gen Snhg11 és fonamental per a la funció i formació de neurones en l'hipocamp. Experiments amb ratolins i teixits humans mostren que el gen és menys actiu en els cervells amb síndrome de Down, cosa que podria contribuir als dèficits de memòria observats en les persones que viuen amb l'alteració genètica. Les troballes es publiquen avui a la revista Molecular Psychiatry.

Tradicionalment, gran part de l’atenció en genòmica s’ha centrat en els gens que codifiquen proteïnes, el que en els humans constitueix al voltant del 2% de tot el genoma. La matèria en aquesta ‘cara oculta’ al genoma inclou vastes extensions de seqüències d’ADN no codificants que no produeixin proteïnes, però que són cada cop més reconegudes pel seu paper en la regulació de l’activitat genètica, la influència en l’estabilitat genètica i la contribució a trets i malalties complexes.

Snhg11 és gen que es troba a la ‘cara oculta’ del genoma. Es tracta d’una molècula d'ARN no codificant, un tipus especial d'ARN que es transcriu a partir de l'ADN, però no resulta en la síntesi d'una proteïna. Els ARN no codificants són importants reguladors de diversos processos biològics, i la seva expressió atípica s'ha associat amb el desenvolupament de malalties humanes. L'estudi és la primera evidència que un ARN no codificant exerceix un paper fonamental en la patogènesi de la síndrome de Down.

La síndrome de Down és un trastorn genètic causat per la presència d'una còpia extra del cromosoma 21, també coneguda com a trisomia 21. És la causa genètica més comuna de discapacitat intel·lectual, i s'estima que afecta cinc milions de persones a tot el món. Les persones amb síndrome de Down tenen problemes de memòria i aprenentatge relacionades amb anomalies en l'hipocamp, una part del cervell involucrada en l'aprenentatge i la formació de la memòria.

"El gen és particularment actiu en el cos dentat, una regió de l'hipocamp crucial per a l'aprenentatge i la memòria i una de les poques regions del cervell on es creen noves neurones contínuament al llarg de la vida. Descobrim que l'expressió anormal de Snhg11 dona lloc a una reducció de la neurogènesi i a una alteració de la plasticitat, la qual cosa exerceix un paper directe en l'aprenentatge i la memòria, i indica que el gen té un paper clau en la fisiopatologia de la discapacitat intel·lectual", afirma el Dr. César Sierra, primer autor de l'article.

L'equip del CRG va estudiar l'hipocamp en models de ratolí que tenen una composició genètica similar a la síndrome de Down en humans. L'hipocamp té molts tipus de cèl·lules diferents, i l'estudi tenia com a objectiu comprendre com la presència d'un cromosoma addicional afecta aquestes cèl·lules.

Van aïllar nuclis de les cèl·lules cerebrals i van utilitzar una tècnica anomenada seqüenciació de nucli individual d'ARN per veure quins gens estan actius a cada cèl·lula. Una de les troballes més cridaneres es va produir a les cèl·lules del cos dentat, on van detectar una important reducció de l'expressió de Snhg11. També van trobar nivells més baixos de Snhg11 en els mateixos tipus de teixits de cervells humans amb trisomia 21 obtinguts de donants post-mortem.

Posteriorment, l'equip va reduir l'activitat del gen als cervells de ratolins sans. Van descobrir que els nivells baixos de Snhg11 eren suficients per reduir la plasticitat sinàptica, que és la capacitat de les connexions neuronals per enfortir-se o debilitar-se amb el temps. La plasticitat sinàptica és crucial per a l'aprenentatge i la memòria. També va reduir la capacitat del ratolí per crear noves neurones.

Per comprendre l'impacte de les seves troballes en el món real, l'equip també va realitzar diverses proves de comportament amb ratolins. Aquests experiments van confirmar que els nivells baixos de Snhg11 van conduir a problemes de memòria i aprenentatge similars als observats en la síndrome de Down, cosa que suggereix que el gen regula la funció cerebral.

Abans d'aquest estudi, l'activitat de Snhg11 només estava vinculada amb la proliferació cel·lular en diferents tipus de càncer. Els autors de l'estudi realitzaran més investigacions per descobrir els mecanismes d'acció involucrats, informació que podria obrir noves vies per a noves intervencions terapèutiques. També exploraran si altres gens que involucren ARN llargs no codificants, molts dels quals encara estan per descobrir, també podrien contribuir a la discapacitat intel·lectual.

"Hi ha moltes intervencions per ajudar les persones amb síndrome de Down a viure de forma independent, però només unes poques són farmacològiques. Estudis com aquest ajuden a establir les bases per trobar estratègies que puguin ajudar a millorar la memòria, l'atenció i les funcions del llenguatge, o prevenir el deteriorament cognitiu associat amb l'envelliment", conclou la Dra. Mara Dierssen, autora principal de l’estudi i cap del grup de recerca Neurobiologia Cel·lular i de Sistemes al Centre de Regulació Genòmica.

Obra de referència: Sierra, C., Sabariego-Navarro, M., Fernández-Blanco, Á. et al. The lncRNA Snhg11, a new candidate contributing to neurogenesis, plasticity, and memory deficits in Down syndrome. Mol Psychiatry (2024). https://doi.org/10.1038/s41380-024-02440-9