Original CNIO press release/CASTELLANO/CATALÀ

DNA - also known as the 'book of life' - is written in a language that is still being deciphered, which is why it remains a challenge to translate what genes say into physical traits that make up an organism. For example, why do mutations only cause cancer sometimes and not others?

Researchers at the CNIO, the CRG and the IRB Barcelona have just discovered one reason; that the power of a mutation depends on its interaction with another, and that the relationship between this pair of mutations can often be intertwined with a third. This is the first time researchers have characterised the landscape of what are known as third-order interactions in cancer.

The finding is equivalent to revealing new grammatical rules of the genetic language, one that, following the metaphor of the book of life, says that the same word (mutation) has different meanings depending on the other words in the sentence, and on the context in which it appears.

The study, led by Solip Park, Head of the Computational Cancer Genomics Group at the CNIO, is co-authored by ICREA Research Professor Ben Lehner at the Centre for Genomic Regulation (CRG) and Fran Supek, ICREA Reseaerch Professor at the IRB Barcelona (Institute for Research in Biomedicine). It has just been published in Nature Communications.

According to Dr. Park, "this is the first systematic, in-depth, multi-data analysis of the interactions between genetic alterations involved in cancer. There are several works that study a single gene or a single type of cancer, but this is the first large-scale systematic one."

The research paves the way to deciphering the functioning of the half thousand or so mutations known to be involved in cancer. If successful, the clinical implications would be significant. Genetic diagnosis would be more precise and new therapeutic targets could be sought, since the best way to counteract a given mutation could be by acting on another. So far, research has tended to focus on alterations in a single gene that can be targeted with drugs, but this approach means that associations between different genes involved in cancer must be considered," explains Dr. Park.

Researchers in cancer genetics have known for years that in the vast majority of cases, cancer results from different genetic alterations acting at the same time. But only now, thanks to big data techniques and great computational power, has it been possible to tackle the challenge of deciphering these interaction networks.

The computational biologists and authors of the paper turned to The Cancer Genome Atlas (TCGA). They analyzed the interactions between the genetic alterations in 10,000 human tumors of about 30 different types, affecting more than 200 genes.

By analyzing the interactions between genetic alterations the authors dismantled the so-called 'two-hit' model, one of the most widely accepted hypotheses on how genes that promote tumor development are activated. 

An oncogene promotes cancer when it is activated. Meanwhile, tumour suppressor genes act the other way around, their inactivation drives cancer. "The classic theory," explains Dr. Park, "is that a single mutation in an oncogene can be enough to promote cancer, whereas for a tumor suppressor gene to act, inactivation of both copies of the gene, the father's and the mother's, is required. This is the 'two-hit' model. But many exceptions to this classic model are coming to light, and this work finds an explanation."

Their analysis of the networks of interactions between genetic alterations in 10,000 tumors reveals that many genes involved in cancer, whether oncogenes or tumor suppressor genes, may require one or two hits depending on what other mutations are at work.

"The correct genetic model for a gene thus depends on the other mutations in the genome," write the authors. "A second hit in the same gene, or an alteration in a different gene in the same pathway, represent alternative evolutionary pathways to cancer."

In other words, we must not only take into account the effects of individual mutations or pairwise interactions, “but also what happens when three or more alterations are combined," adds Dr. Park.

The researchers hypothesise that this new grammatical rule of genetic language is universal, i.e., not just involved in cancer. "These principles of genetic architecture are likely to apply to other diseases as well. We believe that systematically analyzing higher-order genetic interactions may also help to understand the molecular mechanisms that cause other human diseases," conclude the authors.

EN CASTELLANO

Descubren por qué algunos genes requieren una o dos mutaciones para promover el cáncer

El lenguaje en que está escrito el libro de la vida del ADN aún se está descifrando, y por eso sigue siendo un reto traducir lo que dicen los genes a rasgos físicos en el organismo. Por ejemplo, ¿por qué tal o cual mutación a veces produce cáncer, y a veces no? Un equipo científico del CNIO, el CRG y el IRB Barcelona acaba de descubrir una de las razones: el poder de una mutación depende de su interacción con otra, y a menudo incluso de la relación entre esa pareja de mutaciones con una tercera.

Es la primera vez que se demuestra la existencia de estas interacciones de tercer orden en el cáncer.

Su hallazgo equivale a desvelar una de las reglas gramaticales en que está el lenguaje genético; viene a decir −siguiendo con la metáfora de la escritura− que una misma palabra (mutación) tiene significados distintos según qué otras palabras la acompañan en la frase, y el contexto en que aparece.

El trabajo está liderado por la Dra. Solip Park, Jefa del Grupo de Genómica Computacional del Cáncer del CNIO, el Dr. Ben Lehner, investigador ICREA y Coordinador del Programa de Sistemas Biológicos del CRG (Centro de Regulación Genómica) y el Dr. Fran Supek, investigador ICREA y jefe del laboratorio de Genome Data Science del IRB Barcelona (Instituto de Investigación Biomédica), y se acaba de publicar en la revista Nature Communications.

Como afirma la Dra. Park, “es el primer análisis sistemático en profundidad, y con múltiples datos, de las interacciones entre alteraciones genéticas implicadas en cáncer. Hay varios trabajos que estudian un único gen o un único tipo de cáncer, pero este es el primero sistemático a gran escala”.

La investigación abre una vía a descifrar el funcionamiento del medio millar de mutaciones que se sabe que intervienen en el cáncer. Si se lograra, las implicaciones clínicas serían importantes. El diagnóstico genético sería más preciso y se podría buscar nuevas dianas terapéuticas, puesto que la mejor manera de contrarrestar una determinada mutación podría ser actuando sobre otra.

“Hasta ahora la investigación suele enfocarse en las alteraciones en un único gen sobre el que actuar con fármacos, pero este abordaje implica que hay que considerar las asociaciones entre distintos genes implicados en cáncer”, explica la Dra. Park.

Hace años que quienes investigan en genética del cáncer saben que esta enfermedad resulta, en la inmensa mayoría de casos, de distintas alteraciones genéticas actuando a la vez. Pero solo ahora, con técnicas de big data y con gran potencia computacional, se ha podido abordar el reto de descifrar estas redes de interacción.

Los autores del trabajo, biólogos computacionales, recurrieron al Atlas de Genoma del Cáncer (The Cancer Genome Atlas, TCGA). Analizaron las interacciones entre las alteraciones genéticas presentes en 10.000 tumores humanos de una treintena de tipos distintos, y que afectaban a más de 200 genes.

Al analizar las interacciones entre alteraciones genéticas, y encontrar un tercer nivel en la red, los autores desmontan una de las hipótesis más aceptadas sobre cómo se activan los genes que promueven el desarrollo de tumores. Es el llamado modelo de dos golpes −two hit model en inglés−.

Un oncogén promueve el cáncer cuando está activado, mientras que un gen supresor de tumores actúa al revés, es su inactivación lo que impulsa el cáncer. “La teoría clásica −explica la Dra. Park− es que una sola mutación en un oncogén puede bastar para promover el cáncer, mientras que para que actúe un gen supresor de tumores se requiere la inactivación de las dos copias del gen, la del padre y la de la madre. Es la hipótesis de ‘los dos golpes’. Pero están saliendo a la luz muchas excepciones a este modelo clásico, y este trabajo encuentra una explicación”.

Su análisis de las redes de interacciones entre las alteraciones genéticas de 10.000 tumores revela que muchos genes implicados en cáncer, ya sean oncogenes o genes supresores de tumores, pueden necesitar uno o dos golpes en función de qué otras mutaciones estén actuando.

“El modelo genético correcto para un gen depende, por tanto, de las demás mutaciones del genoma”, escriben los Dres. Park, Lehner y Supek. “Un segundo golpe en el mismo gen, o una alteración en un gen diferente de la misma vía, representan caminos evolutivos alternativos hacia el cáncer”.

Es decir, no sólo hay que tener en cuenta los efectos de las mutaciones individuales o las interacciones en parejas, sino también lo que ocurre cuando se combinan tres o más alteraciones”, añade la Dra. Park.

El equipo científico postula que esta nueva regla gramatical del lenguaje genético es universal, es decir, no solo interviene en el cáncer.

“Es probable que estos principios de la arquitectura genética se apliquen también a otras enfermedades. Creemos que analizar de manera sistemática las interacciones genéticas de orden superior también puede ayudar a comprender los mecanismos moleculares que causan otras enfermedades humanas”, señalan los autores.

EN CATALÀ

Identifiquen per primera vegada xarxes d'interacció entre dues o més mutacions concretes que promouen el càncer

El llenguatge en què està escrit el llibre de la vida de l'ADN encara s'està desxifrant, i per això continua sent un repte traduir allò que diuen els gens a trets físics en l'organisme. Per exemple, per què aquesta o aquesta altra mutació de vegades produeix càncer i d’altres vegades no? Un equip científic del CNIO, el CRG i l'IRB Barcelona n’acaben de descobrir una de les raons: el poder d'una mutació depèn de la interacció amb una altra i, sovint, fins i tot, de la relació entre aquesta parella de mutacions amb una tercera.

És la primera vegada que es demostra l'existència d'aquestes interaccions de tercer ordre en el càncer.

La seva troballa equival a desvetllar una de les regles gramaticals del llenguatge genètic. Ve a dir −seguint amb la metàfora de l'escriptura− que una mateixa paraula (mutació) té significats diferents segons quines altres paraules l'acompanyen en la frase, i del context en el qual apareix.

El treball està liderat per la Dra. Solip Park, Cap del Grup de Genòmica Computacional del Càncer del CNIO, el Dr. Ben Lehner, investigador ICREA i Coordinador del Programa de Sistemes Biològics del CRG (Centre de Regulació Genòmica) i el Dr. Fran Supek, investigador ICREA i cap del laboratori de Genome Data Science de l'IRB Barcelona (Institut de Recerca Biomèdica), i s'acaba de publicar a la revista Nature Communications.

Com afirma la Dra. Park, “és la primera anàlisi sistemàtica en profunditat, i amb múltiples dades, de les interaccions entre alteracions genètiques implicades en el càncer. Hi ha diversos treballs que estudien un únic gen o un únic tipus de càncer, però aquest és el primer sistemàtic a gran escala”.

La investigació obre una via a desxifrar el funcionament del mig miler de mutacions que se sap que intervenen en el càncer. Si s'aconseguís, les implicacions clíniques serien importants. El diagnòstic genètic seria més precís i es podrien buscar noves dianes terapèutiques, ja que la millor manera de contrarestar una determinada mutació podria ser actuant sobre una altra.

“Fins ara, la investigació sol enfocar-se en les alteracions en un únic gen sobre el qual actuar amb fàrmacs, però aquest abordatge implica que cal considerar les associacions entre diferents gens implicats en el càncer”, explica la Dra. Park.

Fa anys que els qui investiguen en genètica del càncer saben que aquesta malaltia resulta, en la immensa majoria de casos, de diferents alteracions genètiques actuant alhora. Però, només ara, amb tècniques de big data i amb una gran potència computacional, s'ha pogut abordar el repte de desxifrar aquestes xarxes d'interacció.

Els autors del treball, biòlegs computacionals, van recórrer a l'Atlas de Genoma del Càncer (The Cancer Genome Atlas, TCGA). Van analitzar les interaccions entre les alteracions genètiques presents a 10.000 tumors humans d'una trentena de tipus diferents, i que afectaven més de 200 gens.

En analitzar les interaccions entre alteracions genètiques i trobar un tercer nivell a la xarxa, els autors desmunten una de les hipòtesis més acceptades sobre com s'activen els gens que promouen el desenvolupament de tumors. S'anomena el model de dos cops −two hit model en anglès.

Un oncogèn promou el càncer quan està activat, mentre que un gen supressor de tumors actua al revés, és la seva inactivació allò que impulsa el càncer. “La teoria clàssica −explica la Dra. Park− és que amb una sola mutació en un oncogèn pot ser suficient per promoure el càncer, mentre que, perquè actuï un gen supressor de tumors, es requereix la inactivació de les dues còpies del gen, la del pare i la de la mare. És la hipòtesi dels dos cops. Però estan sortint a la llum moltes excepcions a aquest model clàssic, i aquesta feina troba una explicació”.

La seva anàlisi de les xarxes d'interaccions entre les alteracions genètiques de 10.000 tumors revela que molts gens implicats en el càncer, ja siguin oncogens o gens supressors de tumors, poden necessitar un o dos cops en funció de quines altres mutacions estiguin actuant.

“El model genètic correcte per a un gen depèn, per tant, de les altres mutacions del genoma”, escriuen la Dra. Park, el Dr. Lehner i el Dr. Supek. “Un segon cop al mateix gen, o una alteració en un gen diferent de la mateixa via, representen camins evolutius alternatius cap al càncer”.

És a dir, no només cal tenir en compte els efectes de les mutacions individuals o les interaccions en parelles, sinó també el que passa quan es combinen tres o més alteracions”, afegeix la Dra. Park.

En el grup postulen que aquesta nova regla gramatical del llenguatge genètic és universal, és a dir, no només intervé en el càncer.

“És probable que aquests principis de l'arquitectura genètica també s'apliquin a altres malalties. Creiem que analitzar de manera sistemàtica les interaccions genètiques d’ordre superior també pot ajudar a comprendre els mecanismes moleculars que causen altres malalties humanes”, assenyalen els autors.