Researchers from the Centre for Genomic Regulation (CRG) in Barcelona have published a study in the journal Nature Communications that reveals how cells carry out the controlled release of mucins and insulin, two crucial proteins for human health. 

Mucins, the main component of mucous, form a protective barrier and lubricant on our body surfaces such as the respiratory and digestive tracts. Humans secrete roughly one litre of mucins per day, which are released by specialized cells in a controlled manner to ensure the right quantity for proper bodily functions.

“An imbalance in mucin secretion, whether excessive or inadequate, can lead to respiratory and digestive tract diseases ranging from chronic obstructive pulmonary disease (COPD) to ulcerative colitis,” says José Wojnacki, first author of the study and postdoctoral researcher at the Centre for Genomic Regulation “Similarly, insulin, a hormone secreted by the pancreas, is instrumental in the regulation of blood glucose levels. Defects in insulin production are the root cause of diabetes,” he adds.

Cells store proteins like mucins and insulin in sacs or 'granules'. When the cell needs to release these substances, the granules attach to the cell's outer layer, the membrane, and release their contents outside. The study found that a protein known as tetraspanin-8, present on the cell membrane, acts like a gatekeeper during secretion, deciding which granules containing mucin or insulin get to attach to the membrane and when. 

The study demonstrates that the regulated secretion of mucins and insulin is biphasic, meaning a first rapid release of pre-docked granules is followed by a second, slower release of granules from a reserve pool. The study also shows that fusion of granules loaded with mucins requires a protein called syntaxin-2.
  
Tetraspanin-8 sequesters syntaxin-2, limiting the amount of mucin release. In the absence of tetraspanin-8, the researchers observed a doubling of mucin secretion, as more syntaxin-2 is available for the docking and fusion of granules. This discovery also extended to insulin release, indicating a universal mechanism that could have significant implications for understanding how cells secrete these vital proteins based on physiological needs.

"If the cell is a busy city, the granules are lorries loaded with cargoes like mucins and insulin. The city’s gate to the outside world is opened by proteins like syntaxin-2. In this analogy, tetraspanin-8 works like traffic control at the city’s boundary, controlling the number of syntaxin 2 molecule available to open gates for lorries to dock and export their cargoes. This controlled management ensures just the right number of mucins or insulin is released based on bodily needs," says ICREA Research Professor Vivek Malhotra, corresponding author of the study and researcher at the Centre for Genomic Regulation. 
 
"Tetraspanin-8 is an easy target for developing chemicals to control its function and therefore a means to reset deregulated mucin and insulin secretion noted in the associated human pathologies,” adds Dr. Malhotra. 

The researchers are now working to test the role of tetraspanin-8 in more advanced models that represent the complex physiology of the colon, airways, and pancreas to understand the influence of other cells that may co-function to control the net secretion of mucins and insulin. 

EN CASTELLANO

Identifican un sistema de ‘control del tráfico’ para la liberación controlada de la mucina y la insulina

Una investigación del Centro de Regulación Genómica (CRG), en Barcelona, publicada en la revista Nature Communications revela cómo las células llevan a cabo la liberación controlada de las mucinas y la insulina, dos proteínas cruciales para la salud humana.  

Las mucinas, el componente principal de las mucosas, forman una barrera protectora y lubricante en las superficies de nuestro cuerpo, como por ejemplo las vías respiratorias y el tracto digestivo. Los humanos secretamos aproximadamente un litro de mucinas al día, liberadas por células especializadas de manera controlada para garantizar la cantidad adecuada para las funciones corporales. 

“Un desequilibrio en la secreción de la mucina, ya sea excesiva o inadecuada, puede provocar enfermedades del tracto respiratorio y digestivo como la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) o la colitis ulcerosa”, afirma José Wojnacki, primer autor del estudio e investigador postdoctoral en el Centro de Regulación Genómica. “Del mismo modo, la insulina, una hormona secretada por el páncreas, es fundamental en la regulación de los niveles de glucosa en sangre. Los defectos en la producción de insulina son la causa fundamental de la diabetes”, añade. 

Las células almacenan proteínas como las mucinas y la insulina en sacos o "gránulos". Cuando la célula necesita liberar estas sustancias, los gránulos se fusionan con la capa exterior de la célula, la membrana, y liberan su contenido al exterior. El estudio encontró que una proteína conocida como tetraspanina-8, presente en la membrana celular, actúa como un guardián durante la secreción, decidiendo qué gránulos que contienen mucina o insulina se adhieren a la membrana y cuándo.

El estudio demuestra que la secreción regulada de mucinas e insulina es bifásica, lo que significa que primero ocurre una liberación rápida de gránulos acoplados previamente a la membrana, seguida por una segunda liberación más lenta de gránulos que pertenecen a un grupo de reserva. El estudio también muestra que la fusión de gránulos cargados con mucinas requiere una proteína llamada sintaxina-2.

La tetraspanina-8 secuestra a la sintaxina-2, lo que limita la cantidad de liberación de mucina. En ausencia de tetraspanina-8, los autores del estudio observaron una duplicación de la secreción de mucina, ya que hay más sintaxina-2 disponible para acoplar y fusionar los gránulos. Este descubrimiento también se extendió a la liberación de insulina, lo que indica un mecanismo universal que podría tener implicaciones importantes para comprender cómo las células secretan estas proteínas vitales en función de las necesidades fisiológicas. 

“Si la célula es una ciudad ajetreada, los camiones son gránulos cargados de mucinas e insulina. La puerta de la ciudad al mundo exterior, la abren proteínas como la sintaxina-2. En esta analogía, la tetraspanina-8 funciona como un control del tráfico en los límites de la ciudad, controlando el número de puertas disponibles para que los camiones aparquen en los muelles y descarguen su mercancía. Esta gestión controlada garantiza que se libere la cantidad justa de mucinas o insulina en función de las necesidades corporales", afirma el profesor de investigación ICREA Vivek Malhotra, autor principal del estudio e investigador del Centro de Regulación Genómica.

"La tetrapanina-8 es una diana terapéutica fácil para el desarrollo de productos químicos para controlar su función y, por lo tanto, una manera de restablecer la secreción desregulada de mucina e insulina observada en las patologías humanas asociadas", añade el Dr. Malhotra. 

El equipo continúa trabajando para elucidar la relevancia de la tetraspanina-8 en modelos más avanzados que representan la fisiología compleja del colon, las vías respiratorias y el páncreas, con el objetivo de entender la influencia de otros tipos de células que pueden funcionar conjuntamente para controlar la secreción de las mucinas y la insulina. 
 

EN CATALÀ

Identifiquen un sistema de 'control del trànsit' per a l'alliberament controlat de la mucina i la insulina

Una investigació del Centre de Regulació Genòmica (CRG), a Barcelona, publicada a la revista Nature Communications revela com les cèl·lules duen a terme l'alliberament controlat de les mucines i la insulina, dues proteïnes crucials per a la salut humana. 

Les mucines, el component principal de les mucoses, formen una barrera protectora i lubricant a les superfícies del nostre cos, com per exemple a les vies respiratòries i el tracte digestiu. Els humans secretem aproximadament un litre de mucines al dia, alliberades per cèl·lules especialitzades de manera controlada per garantir la quantitat adequada per a les funcions corporals. 

"Un desequilibri en la secreció de la mucina, ja sigui excessiva o inadequada, pot provocar malalties del tracte respiratori i digestiu com la Malaltia Pulmonar Obstructiva Crònica (EPOC) o la colitis ulcerosa", afirma José Wojnacki, primer autor de l'estudi i investigador postdoctoral al Centre de Regulació Genòmica. "De la mateixa manera, la insulina, una hormona secretada pel pàncrees, és fonamental en la regulació dels nivells de glucosa en sang. Els defectes en la producció d'insulina són la causa fonamental de la diabetis", afegeix. 

Les cèl·lules emmagatzemen proteïnes com les mucines i la insulina en sacs o "grànuls". Quan la cèl·lula necessita alliberar aquestes substàncies, els grànuls es fusionen amb la capa exterior de la cèl·lula, la membrana, i alliberen el seu contingut a l'exterior. L'estudi va trobar que una proteïna coneguda com a tetraspanina-8, present a la membrana cel·lular, actua com un guardià durant la secreció, decidint quins grànuls que contenen mucina o insulina s'adhereixen a la membrana i quan.

L'estudi demostra que la secreció regulada de mucines i insulina és bifàsica, cosa que significa que primer es produeix un alliberament ràpid de grànuls acoblats prèviament a la membrana, seguida per un segon alliberament més lent de grànuls que pertanyen a un grup de reserva. L'estudi també mostra que la fusió de grànuls carregats amb mucines requereix una proteïna anomenada sintaxina-2.

La tetraspanina-8 segresta la sintaxina-2, cosa que limita la quantitat d'alliberament de mucina. En absència de tetraspanina-8, els autors de l'estudi van observar una duplicació de la secreció de mucina, ja que hi ha més sintaxina-2 disponible per acoblar i fusionar els grànuls. Aquest descobriment també es va estendre a l'alliberament d'insulina, cosa que indica un mecanisme universal que podria tenir implicacions importants per comprendre com les cèl·lules secreten aquestes proteïnes vitals en funció de les necessitats fisiològiques. 

"Si la cèl·lula és una ciutat atrafegada, els camions són grànuls carregats de mucines i insulina. La porta de la ciutat al món exterior, l'obren proteïnes com la sintaxina-2. En aquesta analogia, la tetraspanina-8 funciona com un control del trànsit als límits de la ciutat, controlant el nombre de portes disponibles per a què els camions aparquin als molls i descarreguin la seva mercaderia. Aquesta gestió controlada garanteix que s'alliberi la quantitat justa de mucines o insulina en funció de les necessitats corporals", afirma el professor d’investigació ICREA Vivek Malhotra, autor principal de l'estudi i investigador del Centre de Regulació Genòmica. 

"La tetrapanina-8 és una diana terapèutica fàcil per al desenvolupament de productes químics per controlar la seva funció i, per tant, una manera de restablir la secreció desregulada de mucina i insulina observada en les patologies humanes associades", afegeix el Dr. Malhotra. 

L'equip continua treballant per elucidar la rellevància de la tetraspanina-8 en models més avançats que representen la fisiologia complexa del còlon, les vies respiratòries i el pàncrees, amb l'objectiu d'entendre la influència d'altres tipus de cèl·lules que poden funcionar conjuntament per controlar la secreció de les mucines i la insulina.-